[发明专利]一种2,2-二氟环烷基甲胺的中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种2,2‑二氟环烷基甲胺的中间体及其制备方法，该方法以环烷酮(化合物II)为原料，经曼尼希反应制备得到化合物III，化合物III再与氟化试剂反应制备得到化合物IV，化合物IV再在催化剂存在的条件下与氢气发生还原反应脱去苄基，制备得到2,2‑二氟环烷基甲胺(化合物I)，本发明的方法路线短，操作简便，收率高，适于大规模制备。

技术领域

本发明涉及杂环有机化学合成领域，具体地说涉及一种2,2-二氟环烷基甲胺的中间体及其制备方法。

背景技术

2,2-二氟环烷基甲胺是一种重要的药物中间体，US2013345204A1报道了一部分包含2,2-二氟环烷基甲胺结构片段的内酰胺类似物，作为谷氨酸受体亚型5(mGluR5)受体的变构调节剂，这些类似物可以用于治疗或预防与谷氨酸功能失调相关的障碍和其中涉及受体的mGluR5亚型的疾病，但是目前关于2,2-二氟环烷基甲胺的合成工艺，并未见相关报道。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种2,2-二氟环烷基甲胺的中间体及其制备方法，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备。

技术方案：

本发明提供了一种结构式IV的化合物：

其中：n为1、2或者3；Bn为苄基。

具体的说，化合物IV选自以下化合物：

本发明还提供了化合物IV的制备方法，包括：

其中：n为1、2或者3；甲醛试剂选自40％甲醛水溶液、多聚甲醛、三聚甲醛或者甲缩醛。

化合物II制备化合物III过程中，反应体系优选为pH＝3～6的缓冲体系。上述缓冲体系包括：甘氨酸/盐酸体系、邻苯二甲酸氢钾/盐酸体系、磷酸氢二钠/柠檬酸体系、柠檬酸/氢氧化钠/盐酸体系、柠檬酸/柠檬酸钠体系、乙酸/乙酸钠体系、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠体系、磷酸氢二钠/磷酸二氢钾体系、磷酸二氢钾/氢氧化钠体系等。

化合物II制备化合物III过程中，化合物II、甲醛试剂和二苄胺的摩尔比为1∶1～3∶1～3；反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或者甲苯；反应温度为0～110℃。

化合物III制备化合物IV过程中，氟化试剂为二乙胺基三氟化硫或者双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；化合物III与氟化试剂的摩尔比为1∶1～1∶5；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或者1,2-二氯乙烷；反应温度为-80～40℃。

进一步的，本发明还提供了一种结构式I的化合物或其盐酸盐的制备方法，包括：

其中：n为1、2或者3；盐酸为盐酸溶液或者盐酸气体。

化合物IV制备化合物I过程中，所述催化剂选自钯碳或者氢氧化钯碳；化合物IV与催化剂的质量比为1∶0.05～1∶0.5；溶剂选自甲醇、乙醇或者四氢呋喃。

更进一步的，化合物I可以通过以下方法制备得到：

其中：n为1、2或者3；甲醛试剂选自40％甲醛水溶液、多聚甲醛、三聚甲醛或者甲缩醛。

化合物II制备化合物III过程中，反应体系优选为pH＝3～6的缓冲体系。上述缓冲体系包括：甘氨酸/盐酸体系、邻苯二甲酸氢钾/盐酸体系、磷酸氢二钠/柠檬酸体系、柠檬酸/氢氧化钠/盐酸体系、柠檬酸/柠檬酸钠体系、乙酸/乙酸钠体系、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠体系、磷酸氢二钠/磷酸二氢钾体系、磷酸二氢钾/氢氧化钠体系等。