[发明专利]一种合成2-氨基噻唑衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种合成2‑氨基噻唑衍生物的方法，步骤为：以α位带有吸电子取代基的酮类衍生物(I)与硫脲(II)为原料，以过氧叔丁醇为氧化剂，偶氮二异丁腈为自由基引发剂，在室温～回流的条件下，在溶剂甲醇中发生自由基偶联反应及脱水反应，生成2‑氨基噻唑衍生物(III)；反应式为：本发明利用非金属的偶氮二异丁腈和过氧叔丁醇的自由基氧化体系，避免了昂贵的过渡金属催化剂的使用，拓宽了底物的范围，使用羰基α位是吸电子取代基的底物即可，易离去基团不再是必须的。具有操作简单，反应原料以及反应试剂易得，收率较高等优点。

技术领域

本发明涉及一种合成2-氨基噻唑衍生物的方法。

背景技术

2-氨基噻唑结构存在于多种药用分子或合成某些天然产物的重要中间体中，如抗原虫剂硝唑尼特(Nitazoxanide，A)^[1]、非麦角类多巴胺激动剂盐酸普拉克索水合物(Pramipexole Dihydrochloride Hydrate，B)^[2]、电压门控钠通道阻滞剂和谷氨酸释放抑制剂利鲁唑(Riluzole，C)^[3]、环氧化酶(COX)的抑制剂美洛昔康(Meloxicam，D)^[4]等。故对于含有这类结构的药用分子或天然产物，可以通过从这类2-氨基噻唑化合物制备得到。

在文献和公开的专利中，报道了一系列2-氨基噻唑衍生物抑制晚期糖基化终产物的生成，从而起到抑制葡萄糖氧化酶的作用^[5]。并且，通过一系列衍生反应制备的化合物E，对黄热病毒的EC₅₀(The EC50is the concentration of the compound resulting in a50％inhibition in virus production)达到5±1.7μM^[6]。

目前文献报道的2-氨基噻唑化合物的合成方法可以概括为以下两种，如下所示：

以硫脲或者硫氰化钾为硫源，以羰基α位带有易离去基团的化合物为底物，在碱性条件下经过分子间的亲和取代反应和脱水缩合反应，制备2-氨基噻唑类化合物^[7,8]。如下式所示：

此方法的缺点是底物的羰基α位必须带有易离去基团，方法的扩展性受限。

Zhang和Yu等利用二醋酸钯或溴化铁催化的偶联反应形成C–S键和C–N键来构建2-氨基噻唑骨架^[9]，其方法是以烯基叠氮化物和硫氰化钾为底物，使用二醋酸钯(或者溴化铁)为催化剂，在丙醇(或者乙腈)为溶剂，在加热条件下制备2-氨基噻唑母核，如下式所示：

此方法缺点是其原料制备复杂，不容易获得，催化剂成本高，反应条件需要加热，不利于操作。

具体参见以下文献：

[1]Jean-Francois,R.；Raymond,C.2-Benzamido-5-nitrothiazol-derivate,DE2438037A1,Feb 20,1975.