[发明专利]一种1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂䓬衍生物的合成方法

说明书

本发明公开一种1,5‑环氧‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂衍生物的合成方法，该合成方法包括在催化量的路易斯酸的促进下，由式I所示的苯并异噁唑与式II所示的取代环丙烷反应得到式III所示的1,5‑环氧‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂衍生物，反应式如下，其中，R¹为氢、卤素、烷基、烷氧基或芳基；R²为芳基、烷基或烯基；R³和R⁴各自独立的为吸电子基团。本发明的合成方法的反应条件温和，操作简单，非对映选择性好。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种1,5-环氧-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮杂衍生物的合成方法。

背景技术

2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂类化合物在药物化学中具有重要用途。如血管紧张素转换酶抑制药贝那普利，精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的非肽类双重抑制剂盐酸考尼伐坦和托伐普坦，支气管扩张、平喘药齐帕特罗等市售药物中均含有2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂结构单元，此外还有很多以2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂为母核的活性化合物正在研究开发中，如具有抗HIV活性的 CCR5拮抗剂。

以2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂为母核的化合物由于其在药物化学中的重要性受到广泛关注。但是含有N-O桥环的2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂由于合成难度较大目前少有研究。2010年Alirio Palma等人利用分子内硝酮与烯烃的环加成反应实现了1,4-环氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂的合成 (BioorganicMedicinal Chemistry2010,18,4721–4739)，合成路线如下，

该方法合成路线长，反应条件剧烈，只适合构筑1,4-环氧-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮杂不适合1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂的合成。从产物结构多样性角度而言，此方法显得较为复杂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种1,5-环氧 -2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂衍生物的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂衍生物的合成方法，包括：在路易斯酸的促进下，由式I所示的苯并异噁唑与式II所示的取代环丙烷反应得到式III所示的1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂衍生物，反应式如下

其中，

R¹为氢、卤素、烷基、烷氧基或芳基；

R²为芳基、烷基或烯基；

R³和R⁴各自独立的为吸电子基团。

优选地，所述路易斯酸为三氯化铝、四氯化钛、三氯化镓、三氯化铟、三氯化铁、氯化锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铪 ，三氯化铁、三氟化硼乙醚、高氯酸镍、氯化锌。

优选地，所述吸电子基团为酯基、酰基或氰基。

更优选地，所述酯基为甲酯基、乙酯基、异丙酯基、苯酚酯基、叔丁酯基、苄酯基、2,2,2-三氟乙醇酯基、二苯甲醇酯基，所述酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。

优选地，所述卤素为氟、氯、溴或碘，所述烷基为C1-C10的烷基，所述烷氧基为C1-C10的烷氧基，所述烯基为C2-C10的烯基，所述的芳基为苯或取代苯基，如烷基取代苯基、烷氧基取苯基、卤代苯基等。