[发明专利]一种还原响应释放原药的紫衫烷类两亲性聚合物药物前体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种还原响应释放原药的紫衫烷类两亲性聚合物药物前体及其制备方法和应用，其具有如式Ⅰ所示的分子结构式：其中，R＝‑CH₂CH₃、‑CH₂CH₂CH₃、‑CH₂CH₂CH₂CH₃或‑CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；R₁＝‑OC(CH₃)₃或‑C₆H₅；R₂＝‑H、‑CH₃或‑COCH₃；R₃＝‑H或‑CH₃；X为NH或O；n为5～1000；m为1或2。本发明提供的药物前体能够实现靶向给药，既保留了纳米载药系统的优势，同时又发挥了二硫键在肿瘤部位特异性降解的特点。与常规的2,2′‑二硫代二乙酸、3,3′‑二硫代二丙酸等连接臂相比，无需通过进一步水解就可以得到原药分子形式的抗癌药物。

技术领域

本发明涉及一种聚合物药物前体及其制备方法和应用，尤其涉及一种可应用于肿瘤治疗的能够自组装成胶束的紫衫烷类两亲性聚合物药物前体及其制备方法和应用。

背景技术

化疗是一种基本的肿瘤治疗方法，其主要是利用抗癌药物杀死肿瘤细胞而达到治疗肿瘤的目的。目前临床上使用的小分子化疗药物杀伤肿瘤的效果好，但是由于其能够自由穿过正常组织和肿瘤组织的血管壁，在正常组织和肿瘤组织中的分布一致，因而选择性差，对正常细胞和组织有严重的毒副作用，导致肿瘤化疗效果差。肿瘤组织对大分子药物的通透性较大(EPR效应)，因此可以将小分子抗肿瘤药物和高分子聚合物载体通过共价键连接制备大分子前药，从而达到增加药物在肿瘤组织中靶向蓄积的目的。

紫杉烷类药物是从红豆杉中得到的一类具有良好抗肿瘤活性的化合物，作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。临床应用的紫杉烷类抗肿瘤药物在水中溶解性都很低，例如目前临床上使用的紫杉烷类药物注射剂，多含有聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和乙醇等溶剂，易产生溶血和过敏反应。将紫杉烷类药物制备成水溶性大分子前药可改善其体内的吸收和分布，对于增加其抗肿瘤效果和减小副作用具有重要意义。

在水溶性高分子聚合物中，聚乙二醇得到了广泛关注。聚乙二醇是一种生物相容性优异的高分子材料，已经被美国FDA批准为可体内注射的药用高分子聚合物之一。疏水性药物经聚乙二醇修饰之后，水溶性和体内稳定性均得以提高，并能显著降低肾脏清除率，大大延长血液循环时间，还能通过EPR效应增强肿瘤处的积聚，这些均对提高肿瘤治疗效果、降低毒副作用具有至关重要的作用。

近年来，纳米给药系统以其优良的特性受到了广泛的关注，纳米给药系统具有以下特征:较大程度提高药物的水溶性、通过提高渗透性和保留效应(EPR)来实现对肿瘤的被动靶向、延长体内循环时间、提高药物利用率以及降低毒副作用等。日本的FumiakiKoizumi等人首先合成了聚乙二醇-聚天冬氨酸衍生物嵌段聚合物，然后将紫杉醇通过物理包埋作用包埋在疏水内核中形成胶束，但该药物制备方法繁琐，药物结构也不清楚。另一方面，普通的纳米制剂并不能识别肿瘤部位与正常部位，也不能区分细胞内及细胞外的环境，因此如何让纳米制剂在体内选择性的释放出原药仍然是一大难题。