[发明专利]一种还原响应释放原药的紫衫烷类两亲性聚合物药物前体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种还原响应释放原药的紫衫烷类两亲性聚合物药物前体，其特征在于，具有如式Ⅰ所示的分子结构式：

其中，R＝-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；R₁＝-OC(CH₃)₃或-C₆H₅；R₂＝-H、-CH₃或-COCH₃；R₃＝-H或-CH₃；X为NH或O；n为5～1000；m为1或2。

2.根据权利要求1所述的聚合物药物前体，其特征在于，具有如式Ⅱ所示的结构式：

。

3.一种聚合物纳米胶束，其特征在于，所述聚合物纳米胶束是由如下方法制成的，将权利要求1-2中任一项所述的聚合物药物前体和脂肪酸甘油三酯置于水中溶解得二者的混合溶液，后将溶液超声，过滤膜，向其中加入甘 露醇冻干，即得聚合物纳米胶束。

4.根据权利要求3所述的聚合物纳米胶束，其特征在于，所述聚合物纳米胶束的粒径为10～400nm，载药量为2～60wt％。

5.一种权利要求1-2中任一项所述的聚合物药物前体和权利要求3、4中任一项所述的聚合物纳米胶束在抗肿瘤药物领域的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤是指结直肠癌或者前列腺癌中的任意一种。

7.一种权利要求1-2中任一项所述的聚合物药物前体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)使用对硝基氯甲酸苯酯与紫衫烷类药物于碱性条件下反应制备4-硝基苯基-2′-紫衫烷碳酸酯；

2)使用含有2-3个碳原子的吡啶二硫基醇或吡啶二硫基胺与步骤1)制备的4-硝基苯基-2′-紫衫烷碳酸酯于碱性条件下反应制备吡啶二硫基紫衫烷碳酸酯；

3)将步骤2)制备的吡啶二硫基紫衫烷碳酸酯与巯基化聚乙二醇通过巯基-二硫键交换反应，制得含有二硫键的聚乙二醇化紫衫烷聚合物药物前体。

8.根据权利要求7所述的聚合物药物前体的制备方法，其特征在于，各个步骤的具体反应过程如下：

步骤1)：将紫衫烷类药物溶于有机溶剂中，0℃下将对硝基氯甲酸苯酯滴加至溶液中，后向溶液中缓慢加入4-二甲氨基吡啶，其中，对硝基氯甲酸苯酯和4-二甲氨基吡啶与紫衫烷类药物的摩尔比均为(1～3)：1，0℃下反应2～8小时，反应液经酸洗、分液、干燥、浓缩、硅胶柱纯化、浓缩、真空干燥得4-硝基苯基-2′-紫衫烷碳酸酯；

步骤2)：将含有2-3个碳原子的吡啶二硫基醇或吡啶二硫基胺与4-硝基苯基-2′-紫衫烷碳酸酯按摩尔比(1～3)：1溶于溶剂中，室温搅拌条件下缓 慢加入4-二甲氨基吡啶，其中4-二甲氨基吡啶与4-硝基苯基-2′-紫衫烷碳酸酯的摩尔比为(1～3):1，回流12-36小时，反应液依次经碱洗、酸洗、分液、干燥、浓缩、硅胶柱纯化、浓缩、真空干燥得吡啶二硫基紫衫烷碳酸酯；

步骤3)：惰性气体保护下，搅拌条件下将巯基化聚乙二醇滴加到步骤2)所得的吡啶二硫基紫衫烷碳酸酯的溶液中，巯基化聚乙二醇与吡啶二硫基紫衫烷碳酸酯的摩尔比为1:(1～3)，室温下反应12-48小时，反应液经浓缩、硅胶柱纯化、浓缩、真空干燥得含有二硫键的聚乙二醇化紫衫烷聚合物药物前体。