[发明专利]一种大豆苷元无水晶型II、制备方法及其医药用途

说明书

本发明涉及一种大豆苷元无水晶型II、制备方法及其医药用途。将适当过量的大豆苷元原料溶于单一溶剂或混合溶剂中，使其呈过饱和态；将所得到的混合物于20‑60℃条件混悬12‑24小时；将所得产物固液相分离，于鼓风干燥箱中烘干，即得到大豆苷元无水晶型II的固体。本发明提供的大豆苷元无水晶型II，其制备方法简单，结晶过程易于控制，且结晶度高，重现性好，具有良好的稳定性和溶出速率。作为药物组合物与赋形剂混合后制成片剂、胶囊、颗粒剂等不同的剂型。用于防治或治疗心血管疾病如高血压、冠心病、心绞痛、心律失常，以及骨质疏松症和妇女更年期综合征的药物原料中的应用。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及大豆苷元无水晶型、其制备方法、还涉及包含该大豆苷元无水晶型的药物组合物，以及医药用途。

背景技术

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。

药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor(立普妥)，通过专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不仅受分子本身的空间结构、官能基团性能、分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、储存条件、以及包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解性、溶出性能、反应性、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法等的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGΑ、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定性、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。

大豆苷元(Dαidzein)，其化学结构式如下：

大豆苷元为黄酮类化合物，药理作用多样，除传统的对心脑血管系统作用外，还具有雌激素样作用，治疗骨质疏松、抗癌及对癌细胞的分化诱导作用等。但由于大豆苷元水溶性差，溶出速率低等问题，限制了它的临床应用。而截至目前，关于大豆苷元多晶型方面的研究较少。因此，可通过晶型研究，寻找新的晶型改善其药学性质。基于前期研究，我们获得了无水晶型I，经过进一步调研发现，市售的大豆苷元原料多为晶型I。但是该晶型在多种溶剂中均存在转晶现象，除此之外，在加热条件下同样会发生转晶。因此，针对大豆苷元原料溶出速率低以及稳定性差的问题，有必要对其晶体形式做进一步研究，寻找新的、适合工业化生产的、具有优良性能的晶型，以利于后期药物开发。

发明内容

本发明的目的之一在于：提供了一种纯的、结晶度高、稳定性好、溶出速率快的大豆苷元无水晶型II。

本发明的目的之二在于：提供一种制备简便、重现性好、适于工业生产的大豆苷元无水晶型II的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明通过如下所示的技术方案实现：