[发明专利]TRAIL与穿心莲内酯联用在对抗肾癌细胞耐药性中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及TRAIL(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)与穿心莲内酯联用在对抗肾癌细胞耐药性中的应用。

背景技术

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80％-90％，占成人恶性肿瘤的2％至3％，年新增患者数量超30万。目前，外科手术(根治性肾切除手术和保留肾单位手术)仍是局限性肾癌的首选治疗方法。对于局部进展性肾癌以手术治疗为主，术后辅助细胞因子或分子靶向治疗的综合治疗。而转移性肾癌尚无统一的标准治疗方案。研究表明分子靶向药物可以明显延长患者的生存期。2006年起，NCCN和EAU将分子靶向药物(索拉菲尼、舒尼替尼等)作为转移性肾癌治疗的一、二线临床治疗用药。它们中的大多数属于激酶抑制剂，通过抑制肿瘤血管的生长，达到控制肿瘤生长的目的，进而延长患者的生存期，但分子靶向药物的各种副作用限制了其广泛的临床应用，部分患者因此需要调整药物剂量，甚至终止治疗。目前，很多研究试图寻找和发现在有效的控制肿瘤基础上减少毒副作用的新的安全的靶向治疗药物和治疗方案。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)是肿瘤坏死因子(TNF)家族的成员之一。TRAIL通过与细胞死亡受体DR4和DR5特异性结合诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞几乎无毒害性，成为最有希望的抗癌剂之一。TRAIL与DR4/5结合形成三聚体，通过死亡域(DD)相互作用，募集死亡结构域连接蛋白(FADD)到受体上，再通过FADD中的死亡效应结构域(DED)募集启始caspases(pro-caspase-8/10)到受体复合物上，形成死亡诱导信号复合体(DISC)。活化的caspase-8通过外源性途径或线粒体介导的内在凋亡途径诱导细胞凋亡。但是，研究发现，肾癌对TRAIL具有抗性，单独应用TRAIL不能取得很好的抗肾癌效果。

穿心莲内酯(Andrographolide，Andro)是从植物穿心莲中提取出的一种二萜类二酯类化合物，分子式为C₂₀H₃₀O。在中国传统医学中，因穿心莲内酯具有清热，消炎，抗病毒的作用，被用于治疗感冒咳嗽，发烧，喉炎和一些感染性疾病。并且因为其在人体内的半衰期较短，可以迅速地被排出体外，对人体正常细胞的毒害性很小，属于食品药监局承认且推广的前十种中草药之一。近些年又有研究发现穿心莲内酯具有抗肿瘤的活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种TRAIL与穿心莲内酯联用在对抗肾癌细胞耐药性中的应用。单独应用TRAIL或穿心莲内酯对抗肾癌作用效果不明显，但二者联合应用可以在低浓度取得明显抗肾癌效果，并增强TRAIL诱导的肾癌细胞凋亡。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)与穿心莲内酯联用在制备抗肾细胞癌药物中的应用。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)衍生物与穿心莲内酯衍生物联用在制备抗肾细胞癌药物中的应用。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)与穿心莲内酯联用在制备抑制肾细胞癌增殖试剂中的应用。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)衍生物与穿心莲内酯衍生物联用在制备抑制肾细胞癌增殖试剂中的应用。

用于诱导肾癌细胞的细胞周期阻滞和衰老，或者诱导肾癌细胞进入程序性细胞凋亡、诱发DNA损伤，对多株肾癌细胞TRAIL耐药株均具有显著抑制效果。

本发明的有益效果在于：TRAIL作为安全有效的抗肿瘤因子在临床中广泛应用，穿心莲内酯作为食品药监局承认且推广的前十种中草药之一，其安全性同样得到认可。而TRAIL与穿心莲内酯联合应用，可以使本身对TRAIL抵抗的肾癌细胞对TRAIL的敏感性增强，明显增强抗肿瘤活性和TRAIL诱导的肾癌细胞凋亡，具有较高的临床应用可行性。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1，MTS方法检测TRAIL单独使用24h后对肾癌786-0细胞细胞活度的影响。(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,n＝3)