[发明专利]R-联苯丙氨醇的制备方法

说明书

本发明涉及一种沙库必曲中间体的制备方法，具体涉及一种R‑联苯丙氨醇的制备方法，步骤如下：首先以D‑酪氨酸衍生物为原料与不同取代基磺酰氯(或酸酐)反应，得到式III所示化合物，式III所示化合物分别经过两条路线制备得到R‑联苯丙氨醇。路线一：式III所示化合物还原为式II所示化合物，再偶联得到R‑联苯丙氨醇；路线二：式III所示化合物偶联得到式V所示化合物，再还原得到R‑联苯丙氨醇。前述方法制得的化合物R‑联苯丙氨醇是新型降压药物LCZ696(Entresto)组分之一的Sacubitril(AHU‑377)的关键中间体。该方法操作简单，路线短，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种沙库必曲中间体的制备方法，具体涉及一种R-联苯丙氨醇的制备方法，属医药化工领域。

背景技术

Sacubitril(AHU-377)具有阻断威胁负责降低血压的两种多肽的作用机制，是降压药物LCZ696的重要组分之一。LCZ696是诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药具有血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶的双重作用标准，临床表现出独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变，优于标准药物的降压作用，并获得美国FDA和欧盟EMEA的快速通道评审资格。业界普遍认为LCZ696将会带来创痛心衰治疗方案的改革。

R-联苯丙氨醇是Sacubitril合成的关键中间体，例如专利US5217996、WO2008031567、WO2010136474、WO2012025501、US4722810和EP00590442均报道了以R-联苯丙氨醇为原料，制备得到Sacubitril。因此，高效、低成本、低毒合成R-联苯丙氨醇是非常必要的。

R-联苯丙氨醇的结构式为：

其左边为联苯，右边有手性基团。目前，制备R-联苯丙氨醇或其类似化合物的策略有两种：一种是以含有手性基团的原料为起始原料，通过增加苯的方式来合成；另一种是以含有联苯的原料为起始原料，通过增加手性基团或者拆分的方式来制备。

关于第一种合成策略的方法，目前报道非常少，主要原因在于苯基的活性比较弱，很难将苯基取代到另外一个苯基上。

J.Med.Chem.在1995年报道了一种以D-酪氨酸为原料，合成R-联苯丙氨酯的方法，其是以活性非常强的三氟甲磺酸酐取代D-酪氨酸的苯上面的羟基，形成活性比较强的中间体3，然后与苯硼酸反应得到化合物4，再进一步通过还原得到R-联苯丙氨酯。

该方法中，需要用到三氟甲磺酸酐，而三氟甲磺酸酐不仅昂贵，而且具有强腐蚀性，易燃，操作危险性高，对设备要求也较高，工业应用较为困难。

正是因为前一种方法非常困难，目前几乎均采用第二种策略合成，如：

(1)通过联苯甲醛与N-苯甲酰甘氨酸与酸酐反应，然后羧基甲酯化、不对称氢化、酯被还原、氢解作用和氨基保护生成R-联苯丙氨醇(CN103764624)，具体内容如下式所示：

该方法在反应过程中需要使用非常昂贵的铑催化剂以及膦配体来制备手性中间体，还需要使用钯催化剂来催化，并且整个反应路线长，导致成本非常高。

(2)以联苯甲醛和N-酰基甘氨酸为起始原料，经过Erlenmeyer-Plochl环合，水解和氢解得到非手性的N-酰基联苯丙氨酸(WO2011035569，CN200810200404)，在经过手性胺进行拆分得到手性N-酰基联苯氨酸(WO2010081410)，具体内容如下所示：

该方法需要使用传统的拆分方法合成手性联苯氨基酸，收率太低，路线长，成本高。