[发明专利]一种伐伦克林关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种伐伦克林关键中间体的制备方法，以茚酮为原料，经过卤代，氰化，水解，闭环反应，还原及成盐酸盐六步反应，得到目标化合物。采用本发明的制备方法，原料易得，反应条件温和，工艺简单，收率高，成本较低，对环境污染小，在工业生产中有很好的利用价值。

技术领域

本发明涉及一种伐伦克林关键中间体的制备方法，属于精细化工领域。

背景技术

伐伦克林是由美国辉瑞公司研发的用于治疗尼古丁成瘾的药物，先后与2005年5月和8月被美国FDA和欧洲EMEA批准上市。

目前，制备伐伦克林中最重要的是其关键中间体化合物6(benzazepine)，其合成方法主要有以下两种：

一、以邻氟溴苯为起始原料，先通过格氏反应，再通过四氧化锇催化得到双羟基化合物，然后高碘酸断键得到醛基化合物，随后再通过还原、氢化等多步反应得到目标化合物6(benzazepine)。

二、以2-溴-苯乙腈为起始原料，通过缩合、闭环、氢化、氨解、还原等多步反应，得到目标化合物(benzazepine)。

现有的技术应用了较多昂贵且毒性大的贵金属试剂，以及一些强氧化性和强腐蚀性的酸化合物，这对于工业化生产，以及环境保护和成本控制都是非常不利的。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种生产简便、成本低、对环境污染小、收率高的伐伦克林关键中间体的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：以式(1)茚酮为起始原料，依次进行卤代反应、氰化反应、水解反应、闭环反应、还原反应及成盐酸盐，得到目标产物伐伦克林关键中间体。

具体地，本发明提供的伐伦克林关键中间体的制备方法，其反应过程如路线(1)所示：

其中，X卤素原子，包括氟、氯、溴、碘。

具体包括以下步骤：

(a)在溶剂中，以式(1)茚酮为起始原料，与卤化试剂进行卤代反应，生成式(2)卤代物。

(b)式(2)卤化物加入适当的溶剂中，并加入氰化试剂进行氰化反应，得到式(3)化合物。

(c)式(3)化合物加入适当的有机溶剂/碱溶液中，加热进行水解反应，反应完毕，盐酸酸化，得到式(4)二酸化合物。

(d)式(4)化合物在醋酸酐中加热反应，减压回收醋酸酐，所得固体与醋酸氨在合适的溶剂中进行闭环反应，得到式(5)化合物。

(e)式(5)化合物，溶解于有机溶剂中，用还原剂还原，得到式(6)化合物。

(f)式(6)化合物，溶解于适当的有机溶剂中，通入盐酸气条件下成盐酸盐，得到式(7)化合物。

步骤(a)中，所述溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸等中的一种或多种；优选地为乙酸。

步骤(a)中，所述卤化试剂选自NBS、NCS、NIS、Br₂等，优选地为Br₂；X可以是F、Cl、Br、I，优选地为Br。

步骤(a)中，所述茚酮与卤化试剂的摩尔比为(1:2)～(1:5)；优选地为(1:2)～(1:3)。

步骤(a)中，所述卤代反应的温度为-25℃～50℃；优选地为-10℃～30℃；进一步优选地，为25℃。

步骤(a)中，所述卤代反应的时间为1～48h；优选地为1～6h；进一步优选地，为2h。