[发明专利]一种聚酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种聚酮类化合物及其制备方法和在制备钾离子通道KV1.5抑制剂中的应用，所述聚酮类化合物是从产自海南三亚陵水港附近海域的海洋蓝藻Lyngbya majuscula中经提取、分离纯化得到，结构如式(Ⅰ)所示：该化合物对KV1.5离子通道具有阻断作用。

技术领域

本发明涉及海洋生物及医药技术领域，具体涉及一种聚酮类化合物及其制备方法和在制备钾离子通道KV1.5抑制剂中的应用。

背景技术

海洋蓝藻是一种微生物类群，其分布广泛，并且可以产生很多天然毒素类物质，其中，海洋蓝藻毒素及抗肿瘤活性物质已成为海洋生物活性物质研究的重点。

产自海南三亚陵水港附近海域的蓝藻Lyngbya majuscula中含有多种聚酮类化合物，已经从该属蓝藻中分离得到了一些聚酮类化合物，这些化合物显示了很好的生物活性。如从Lyngbya majuscula中分离得到的Debromoaplysiatoxin对小鼠白血病P388淋巴细胞显示了较强的抗增殖活性(参见文献：Mynderse J-S,Moore R-E,Kashiwagi M,Norton T-R,Antileukemia Activity in the Oscillatoriaceae:Isolation ofDebromoaplysiatoxin from Lyngbya.Science 1977,196(4289),538-540.)。但是至今未见从该属蓝藻中分离得到具有对KV1.5离子通道有阻断活性的相关化合物的报道。KV1.5钾离子通道仅在人心房肌中表达，因而特异性KV1.5通道阻滞剂对心房具有高度选择性，不引发室性心律失常，故极有可能成为未来心房颤动治疗的新型主导药物之一。KV1.5通道阻滞剂对阵发性、持续性和永久性3种不同类型的心房颤动均有治疗作用，作用机制主要涉及延长心肌细胞动作电位复极时程。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种聚酮类化合物及其制备方法和在制备钾离子通道KV1.5抑制剂中的应用。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种聚酮类化合物，其化学结构如式(Ⅰ)所示：

所述聚酮类化合物是蓝藻Lyngbya majuscula中的提取物。

上述的聚酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：

⑴粗提物制备：将干燥的蓝藻Lyngbya majuscula粉碎后，采用有机溶剂A渗漉法进行提取得提取液，提取液浓缩后得浸膏，所得浸膏采用低级醇溶解后，再用有机溶剂B进行萃取，萃取液浓缩后得粗提物；

⑵分离：将步骤⑴中得到的粗提物经正向减压硅胶柱色谱VLC分离，洗脱后得到流分样品；

⑶纯化：将步骤⑵中得到的流分样品进行反相柱层析得到具有式(Ⅰ)结构的聚酮类化合物。

所述步骤⑴中的有机溶剂A为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，体积比为二氯甲烷:甲醇＝2:1，V/V，所述步骤⑴中的有机溶剂A渗漉法进行提取的次数为至少一次。

所述步骤⑴中的低级醇为甲醇，所述甲醇体积浓度为60％，V/V。

所述步骤⑴中的有机溶剂B为二氯甲烷，所述有机溶剂B萃取的次数为至少一次。

所述步骤⑵中正向减压硅胶柱色谱VLC所用正向硅胶为200-300目；所述步骤⑵中的洗脱方式为梯度洗脱，采用的洗脱溶剂先用体积比为石油醚：乙酸乙酯系统＝5:1，2:1，1:1，1:2，1:5，0:1，V/V洗脱，最后用纯甲醇洗脱。

所述步骤⑶中的反相柱层析所采用的反相层析柱为Interchim Ruriflash 450系统，所述反相柱层析所使用的洗脱溶剂为乙腈的水溶液，所述乙腈的水溶液中乙腈与水的体积比为10:90-100:0。