[发明专利]一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法，该化合物具有如(I)所示的结构，制备方法是在惰性气体环境中，将对甲苯磺酰胺取代的1,6‑烯炔1和含氟碘代烷烃、铜催化剂、还原剂、活化剂、溶剂加入到反应器中，在40‑50℃下反应12‑24小时；反应结束后，用旋转蒸发仪旋干溶剂，粗产品经重结晶或柱层析得到吡咯烷衍生物2。

技术领域

本发明涉及药物分子或中间体的制备方法，具体是一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法。

背景技术

吡咯烷衍生物广泛应用于生物、农药、医药等研究领域，是合成喹诺酮类抗菌药物、降血压药物、降糖药物及抗肿瘤药物的关键中间体。关于其骨架的合成一直是药物合成和有机合成的热点之一。传统多取代的吡咯烷的合成方法存在合成步骤多，产率低，成本高等问题。在药物分子中引入含氟切块，可以显著改进有机化合物分子的脂溶性、代谢稳定性和生物药效率(Biomedicinal Aspects of Fluorine Chemistry；R.Filler,Y.Kobayashi,Ed.；Elsevier:Amsterdam,1982)。到目前为止，关于含氟吡咯烷的合成方法报道的很少(Y.-Q.Wang,Y.-T.He,L.-L.Zhang,X.-X.Wu,X.-Y.Liu and Y.-M.Liang,Org.Lett.,2015,17,4280)。因此，含氟多取代吡咯烷化合物的合成方法值得进一步深入研究。

发明内容

鉴于上述现有技术存在缺陷以及含氟吡咯烷合成方法报道有限，本发明的目的在于提供一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法，能够缩短合成路线，丰富吡咯烷化合物的结构多样性。

本发明是通过以下技术方案实现的：

含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法，以对甲苯磺酰胺取代的1,6-烯炔1和含氟碘代烷烃为反应底物，廉价的铜盐为催化剂，锌粉为还原剂，乙酸为锌粉活化剂，制备得到含氟多取代吡咯烷衍生物；反应方程式如下：

其中，R₁为H,C1-C8的烷基；R₂为H,C1-C8的烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、吡啶；R₃为C1-C8的含氟取代的烷基。

具体操作步骤如下：

在惰性气体环境中，将对甲苯磺酰胺取代的1,6-烯炔1和含氟碘代烷烃、铜催化剂、还原剂、活化剂、溶剂加入到反应器中，在40-50℃下反应12-24小时；反应结束后，用旋转蒸发仪旋干溶剂，粗产品经重结晶或柱层析得到吡咯烷衍生物2。

以上所述惰性气体为氩气或氮气；

铜催化剂为溴化铜、氯化铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种；

还原剂为锌粉，活化剂为乙酸；

溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；

反应温度为40-50℃；反应时间为12-24小时。

本发明具有以下优点：

1)催化剂和还原剂廉价易得；

2)反应条件温和，反应操作简单。

具体实施方案：

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例一：

(E)-4-benzylidene-3-methyl-3-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoropentyl)-1-tosylpyrrolidine的制备方法，其合成路线如下：

实施例一：