[发明专利]一种制备（R）-2-氯-1-（3;4-二氟苯基）乙醇的方法

说明书

本发明涉及酶法制备手性醇，属于基因工程技术用于制备医药中间体的领域。一种制备（R）‑2‑氯‑1‑（3,4‑二氟苯基）乙醇的方法，2‑氯‑1‑( 3,4‑二氟苯基)乙酮在酮还原酶催化作用下，转化为（R）‑2‑氯‑1‑（3,4‑二氟苯基）乙醇。该方法通过筛选出特定氨基酸序列的酮还原酶用于催化制备（R）‑2‑氯‑1‑（3,4‑二氟苯基）乙醇，实现底物99%以上的转化率，所制备的产物ee值为100%。并且后续产物分离提纯简单，后处理成本低，整个工艺流程环境友好度高，原子利用率高。

技术领域

本发明涉及一种中间体制备方法，尤其涉及一种制备（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇的方法。

背景技术

替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究（PLATO研究）及其多项亚组研究的验证和支持。PLATO研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐。替格瑞洛的生产制备、质量分析及相关的生物体实验中，替格瑞洛分子的光学异构体起到重要的标样或对照实验的作用。目前并没有专用于替格瑞洛光学异构体的合成工艺，而是借助于原有的替格瑞洛合成路线，通过改变手性中间体的分子构型，制备出替格瑞洛光学异构体。

替格瑞洛的合成路线如式I：

式I

式II

式II所示的化合物作为制备替格瑞洛的关键中间体，向替格瑞洛分子中引入了手性中心。现有技术中式II所示的手性分子主要通过式III所示的（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇分子经多步反应得到（见专利文件WO2008018822、WO2008018823及Singh A K ；Rao M N;Simpson J H; et al，Org. Process Res . Dev . 2002, 6, 618-620. 及Zhang H ; Liu; zhang L .Y; et al .Bioorg . Med. Chem. Lett., 2012, 22, 3598-3602），因此式III所示（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇分子是替格瑞洛原料药分子手性中心的来源，只需要制备出（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式VII）即可通过现有合成路线制备出替格瑞洛分子的光学异构体。

式III

式VII

但现有技术中并没有一种高效制备（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式VII）分子的方法，只能通过成本相对比较高的化学法合成消旋体，然后通过HPLC纯化分离得到。这使得（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式VII）制备成本高，收率低，专业性不强。

现有技术中式III的制备工艺如专利CN105969757A、专利CN105671099 A、CN106047828以及文献Appl Microbiol Biotechnol DOI 10.1007/s00253-016-7947-0所记载，这四篇文献给出采用酮还原酶的方法，通过式V制备出（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式III）：

式V

但以上文献所记载的酮还原酶只对制备（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式III）具备较高的催化活性，并不适用于（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式VII）的制备。

因此，目前急需一种新的高效制备式VII所示（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇并实现工业化应用的技术，提高该化合物的生产效率。

发明内容