[发明专利]一种阿普斯特中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种制备阿普斯特中间体1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺（I）的方法，包括如下步骤：(a)在适宜的溶剂中加入二甲基砜，与有机锂化合物在‑40~10℃反应0.5~2小时，得到反应液R1；(b)在适宜的溶剂中加入3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲醛，与弱亲核性强碱在‑40~10℃反应0.5~2小时，得到反应液R2；(c)将R2滴入R1中，在‑60~0℃反应0.5~2小时，得反应液R3；(d)向R3中加入三氟化硼乙醚，在‑80~0℃下反应；(e)淬灭反应，过滤，滤饼用二氯甲烷打浆洗涤，并用其萃取水层，合并有机层并浓缩；(f)向浓缩后的残余物中加入二氯甲烷，并用酸水洗涤，分液；(g)水层调节pH至10~14，用二氯甲烷萃取，浓缩有机层得1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙胺粗品。该方法在原研公司首次报道的合成方法基础上，改换投料方式和投料比，实现了反应条件可控，可操作性强，有利于规模化工业生产。

发明领域

本发明属于医药生物化工领域，具体涉及一种阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制备方法。

发明背景

阿普斯特(Apremilast) 的CAS号为608141-41-9，化学名称为( S )-2-[1-( 3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是美国生物制药公司(Gelgene Corporation) 开发的磷酸二酯酶(PDE-4) 抑制剂类新型小分子口服药，抑制参与银屑病发病机制中的多个炎症标志物的活性，该化合物通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，可有效治疗银屑病关节炎。

1-( 3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺（I）是制备阿普斯特的关键中间体。国内外对其合成进行了较多研究。

欧洲专利EP1126839首次报道了其合成方法。

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该合成路线以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，六甲基二硅基氨基锂作为氨基供体，在正丁基锂作用下与二甲砜缩合制备化合物（I），文献报道收率39%，有优化提升的空间。

原研公司在专利WO2012083153中改进了合成路线。

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该合成路线以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经过缩合脱水制备3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，再在正丁基锂与二甲基砜体系下制备中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，该路线收率较高，但路线较长。

专利WO2015181249A1报道了以下合成路线。

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该路线存在二聚体杂质较多，无法精制和加成反应不完全，收率较低，条件苛刻，不适合放大工业生产。

还有一些路线本文不一一列出，尽管国内外对1-( 3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的合成有了大量研究，但是还存在一定的局限性，例如反应条件苛刻，试剂价格昂贵，收率不高等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备1-( 3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺（I）的方法，该方法在原研公司首次报道的合成方法基础上，改换投料方式和投料比，实现了反应条件可控，可操作性强，有利于规模化工业生产。

为解决上述技术问题，本发明提供一种式（I）所示阿普斯特中间体的制备方法，包括如下步骤：

(a) 在适宜的溶剂中加入二甲基砜，与有机锂化合物在-40~10℃下反应0.5~2小时，得到反应液R1；

(b) 在适宜的溶剂中加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，与弱亲核性强碱在-40~10℃反应0.5~2小时，得到反应液R2；