[发明专利]一种治疗白血病药物的制备方法

说明书

本发明涉及一种治疗白血病药物的制备方法，该方法包括以下步骤，步骤1：2‑氯‑8‑三氟甲磺酸基喹啉的制备步骤2：2‑氯‑8(哌啶‑4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯的制备步骤3：5‑(3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑甲氧基)苯并咪唑的制备步骤4：(1‑{2‑[5‑(3‑甲基‑氧杂环丁烷‑3‑基甲氧基)‑苯并咪唑‑1‑基]‑喹啉‑8‑基}‑哌啶‑4‑基‑氨基甲酸叔丁酯的制步骤5：(1‑{2‑[5‑(3‑甲基‑氧杂环丁烷‑3‑基甲氧基)‑苯并咪唑‑1‑基]‑喹啉‑8‑基}‑4‑氨基哌啶的制备。

技术领域：

本发明涉及药物化合物的制备，具体涉及一种抗癌药物的制备方法。

背景技术：

急性髓系白血病(AML)是一类遗传学高度异质性的血液系统恶性疾病，通过检测染色体异常和基因突变，可对疾病进行风险分级和预后评估。目前国际标准的治疗方案包括含有阿糖胞苷和蒽环类药物的诱导治疗，其后的巩固治疗以及造血干细胞移植。虽然大剂量化疗等能使患者在短期受益，但是大部分患者都可能经历疾病复发，而且无论疾病复发，还是难治，之后的大剂量化疗效果往往差强人意，并且可选择的治疗策略也是十分有限了，最终导致不良预后。因此如何治疗复发/难治急性髓系白血病仍是一项亟待解决的难题。

Crenolanib，结构式如下：

是一种有效的，选择性PDGFRα/β抑制剂，能够抑制对imatinib耐药的PDGFRα激酶(D842I，D842V，D842Y，D1842-843IM，和缺失I843)活性。可用于多种癌症的治疗，包括急性髓性白血病、胃肠道间质瘤、胶质瘤和非小细胞肺癌等方面。Crenolanib作用于同基因模型系统中D842V，比imatinib有效135倍，IC50大约为10nM。Crenolanib抑制EOL-1细胞中融合致癌基因的激酶活性，其衍生自慢性噬酸细胞白血病患者，且表达持续活化的FIP1L1-PDGFRα融合激酶，IC50＝21nM。Crenolanib也会抑制EOL-1细胞的增殖，IC50＝0.2pM。Crenolanib抑制在BaF3细胞中表达的V561D或D842V突变激酶的活化，IC50分别为85nM或272nM。Crenolanib抑制H1703非小细胞肺癌细胞系中PDGFRα活化，其能够使包含PDGFRα基因座的4q12区域扩增24倍，IC50为26nM。Crenolanib是一种口服具有生物活性的，高度有效的，选择性PDGFR TKI。Crenolanib是苯并咪唑化合物，对PDGFRA和PDGFRB的IC50s分别为0.9nM和1.8nM。

由于该药物有良好的治疗前景，所以对该药物的合成进行了大量研究。其中WO2004/113322中的合成该化合物的路线如下：

WO2004/020431的相关合成路线如下：

上述路线，部分路线里涉及甲磺酰氯与起始物料3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇生成磺酸酯，而磺酸酯是潜在的遗传毒性杂质，容易造成最终产品有可能含有少量或微量的磺酸酯，给患者带来一定的风险。另外工艺涉及一些不常见且价格昂贵的试剂，诸如：N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)等，另外还有易燃易爆的氢化钠以及毒性大、腐蚀性强、易爆有毒的三溴化硼等等，而且使用了混合溶剂，不易回收，容易给环境造成不必要的污染，这些因素，均不宜工业化生产。故寻找一种操作简单、安全环保、收率和纯度高、生产成本低的工业化制备方法是非常有必要的。为此，本方提供一种新的Crenolanib的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于一种潜在治疗急性髓细胞白血病药物的制备方法，该方法克服了现有技术存在的不足之处，其优势在于操作简单、安全环保、收率和纯度高、生产成本低，特别适合大量制备及工业化生产。