[发明专利]一种治疗白血病药物的制备方法

权利要求书

1.一种Crenolanib的制备方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉的制备

步骤2：( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

步骤3，5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备

步骤4，1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备

步骤5，1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备

2.一种中间体化合物：

3.一种中间体化合物：

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉的制备

2-氯-8-羟基喹啉和三氟甲磺酰氯反应，过滤干燥，得类白色固体2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉；

步骤2：( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

BINAP，2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯混合搅拌下反应,过滤干燥得到黄色固体( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；

步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备

3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑反应得到浅黄色固体；

步骤4：1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备

步骤2和步骤3的产物，加入乙酸钯反应，过滤干燥，得到白色固体；

步骤5：1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备

将步骤4所得化合物进行脱保护反应，过滤干燥得白色固体。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉(Ι)的合成

将化合物2-氯-8-羟基喹啉、三氟甲磺酰氯在25～30℃反应20～30h，反应完全后，过滤析出的固体，干燥，得类白色固体；

步骤2：( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成

BINAP甲苯搅拌均匀，加入2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯搅拌下将反应液加热至80℃～100℃，保持此温度反应20～30h，反应完全，经过后处理得到黄色固体( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；

步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑(Ⅲ)的合成

将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑搅拌下加热回流反应20～24h，经过后处理得到浅黄色固体；

步骤4：1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(IV)的合成

化合物Ⅱ，化合物Ⅲ中加入乙酸钯控温在80～100℃反应24～30h，反应完成后，经过后处理得到白色固体；

步骤5：1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶(V)的合成

将化合物(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯、乙醇钠、2-甲基四氢呋喃和水加热至回流3～4h；反应完成后经过后处理，得白色固体产品。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉(Ι)的合成

将化合物2-氯-8-羟基喹啉50g、DMF150ml、三氟甲磺酰氯53g、三乙胺25g加入到250ml三颈瓶中，搅拌均匀，控温在25～30℃反应20～30h，反应完全后，过滤析出的固体，滤饼用正己烷20ml×3洗涤，40℃鼓风干燥，得类白色固体；

( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成

向250ml三颈瓶中加入BINAP 0.2g、甲苯70ml，控温在20～25℃搅拌1h，再向瓶中加入2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑10g、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯6.41g、碳酸钾7.8g,搅拌下将反应液加热至80℃～100℃，保持此温度反应20～30h，TLC检测，反应是否完全，反应完全，停止加热，降温至20～30℃，加入二氯乙烷50ml，加硅藻土过滤掉反应液中的固体，滤饼用乙酸乙酯150ml洗涤，20～25℃搅拌8h，过滤掉溶液中析出的固体，滤液用5％磷酸氢二钠溶液2x50ml洗涤，再次将有机相浓缩至干，加入乙腈50ml，20～25℃搅拌析晶10～20h，过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到黄色固体；

5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑(Ⅲ)的合成

将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇30.77g、THF140ml、金属钠6.95g加入到250ml三颈瓶中，搅拌下加热至66℃回流4h，冷却至55℃，然后加入5-羟基苯并咪唑40.4g，搅拌下加热回流,反应20～24h，向反应瓶中加入乙酸乙酯100ml，在30～50℃搅拌0.5h溶解，然后降低至-5℃，滴加正己烷30ml，搅拌1h，抽滤得到浅黄色固体；

1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的合成

Ⅱ(50克)、Ⅲ(30.14克)、碳酸钾80g、DIPHOS 4.3g、甲苯700ml，加入到2L三颈瓶中，加入乙酸钯0.9g，搅拌均匀，搅拌下升温，控温在80～100℃反应24～30h，反应完成后，降温至55℃加入二氯乙烷700ml，搅拌10min，加硅藻土过滤反应液中的固体，滤饼用500ml二氯乙烷冲洗，将滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯480ml,加热至回流，降温至20～25℃析晶10～20h，过滤析出的固体，50℃鼓风干燥，得到白色固体；

1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的合成

将化合物(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯5g、乙醇钠2.8g、2-甲基四氢呋喃30ml和水0.08ml加入到100ml三颈瓶中，搅拌均匀，将该混合物加热至回流，并在回流下搅拌3～4h，

TLC检测，反应完全，停止加热，加入纯化水60ml，萃取分层，水相用乙酸乙酯2×20ml萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液20ml洗涤，减压浓缩有机相，向浓缩剩余物中加入30ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶6h，过滤析出的固体，滤液减压浓缩至干，向剩余物中加入24ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶10～12h，过滤析出的固体，干燥得白色固体产品。