[发明专利]一种盐酸达泊西汀游离碱的制备方法

说明书

本发明公开了盐酸达泊西汀游离碱的制备方法，该方法能够成功制备固态的盐酸达泊西汀游离碱，收率高，便于大量生产，对于开发新剂型具有较大意义。

技术领域

本发明涉及药物化学领域和有机合成领域，具体涉及到盐酸达泊西汀游离碱的制备方法。

背景技术

盐酸达泊西汀(Dapoxetine Hydrochloride)，是一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，是由美国礼来公司(Eli Lilly)研制并于2009年首次在欧洲上市，商品名为Priligy，在治疗男性早泄(PE)方面有显著的疗效，该药品是世界上第一种被批准治疗PE的经口给药的处方药。然而目前盐酸达泊西汀市场上仅有片剂这一类剂型，为了其新剂型的开发，其主要成分盐酸达泊西汀游离碱的研究较少。中国专利CN103373931公开了一种盐酸达泊西汀游离碱的制备方法，然而其得到的游离碱都为油状物，相对于固态的游离碱，液态物稳定性较差，不利于储存，工业生产进一步提纯也相对困难，而且液态游离碱也不利于开发其他的固体制剂，比如舌下片等等。综上，为了开发其新剂型，制备得到固态的盐酸达泊西汀游离碱十分重要，本发明解决了以上难题。

发明内容

本发明旨在提供一种固态盐酸达泊西汀游离碱的制备方法。

原有专利中将盐酸达泊西汀通过碱化，萃取，浓缩制备得到了盐酸达泊西汀游离碱，经报道其游离碱为黄色油状物，不利于新剂型的开发。因此，提供固态盐酸达泊西汀游离碱的制备方法有重要的现实意义。本发明解决了由于溶剂包裹现象造成游离碱性状为油状物，通过进一步的重结晶过程，成功制备了固态盐酸达泊西汀游离碱，产率很高，便于大量生产，有很好的实用价值，为新剂型的开发开辟了新的思路。

在实施例中，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，其中包括：

a)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触形成式C化合物，其中所述式A化合物为：

所述式B化合物为：

所述式C化合物为：

b)使式C化合物与式D化合物在反应条件下接触形成式I化合物，其中所述式D化合物为：

所述式I化合物为：

c)使式I化合物暴露在反应条件下形成式II化合物，其中所述式II化合物为：

d)使式II化合物暴露在重结晶体系下形成式II化合物精品。

e)使式II化合物精品暴露在反应条件下形成油状的式I化合物。

f)使油状的式I化合物暴露在重结晶体系下形成固态的式I化合物。

具体实施方式

本发明包括式I化合物的制备方法，其中所述制备是相对于现有专利盐酸达泊西汀游离碱I的合成方法的改良。

定义：

如本文中所使用，术语“接触”是指将两种或两种以上化学分子靠近以使这两种或两种以上化学分子发生反应。例如将两种或两种以上化学分子部分或全部溶于一种或多种溶剂体系中、将一种或多种溶剂中的化学物质与另一种或多种固相或气相化学物质混合等本领域技术人员通常已知的其它方法。

如本文中所使用，术语“反应条件”是指化学反应进行的具体情况。包括(但不限于) 一个或一个以上的下列因素：温度、溶剂、pH、压力、反应时间、反应物摩尔比、催化剂等。反应条件可以按照使用这些条件的特定化学反应命名，比如磺酰化、亲核取代反应等。