[发明专利]一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种咪唑并吡啶衍生物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制备方法。

技术背景

化合物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛，结构式为：

本化合物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种咪唑并吡啶衍生物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制备方法，以2-氯-3-硝基-5-甲氧基吡啶为起始原料，经过亲核、还原、关环、水解反应得到目标产物5，合成步骤如下：

(1)以2-氯-3-硝基-5-甲氧基吡啶为起始原料，经过亲核反应得到2；

(2)把2进行还原反应，得到3；

(3)把3进行关环反应得到4；

(4)把4进行水解反应得到5；

在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的还原反应制备化合物3所用的试剂选自氢气；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基乙酸乙酯；所述的水解反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸。

在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的溶剂选自乙腈；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自乙醇；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自盐酸。

在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。

本发明涉及一种咪唑并吡啶衍生物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)5-甲氧基-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶的合成

把30g 2-氯-3-硝基-5-甲氧基吡啶加入到260ml乙腈中，加入21g碳酸钾和25g甲胺盐酸盐,加热回流搅拌过夜,加入水和乙酸乙酯萃取分液,收集滤液，浓缩，得到23g 5-甲氧基-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶。

(2)5-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,3-二胺的合成

把22g 5-甲氧基-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶加入到250ml甲醇中，加入1.1g 10％钯碳，通入氢气，室温搅拌4小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到16g 5-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。

(3)2-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成

把15g 5-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,3-二胺加入到150ml无水乙醇中，再加入22g乙醇钠，加热回流搅拌12小时，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得10g 2-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。

(4)6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的合成

把10g 2-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶加入到130ml盐酸中，加热回流搅拌过夜，用碳酸氢钠调成碱性，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到7g 6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛。