[发明专利]多烯紫杉烷靶向前药及其抗结肠癌药用用途

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种新型多烯紫杉烷靶向前药及其药用用途，本发明提供了包括通式(1)所代表的新型多烯紫杉烷靶向前药及其抗结肠癌药用用途：本发明的化合物具有药理学研究价值，可用作靶向结肠癌肿瘤部位特异高表达的蛋白酶的抗癌前药。可以治疗基质金属蛋白酶MMP‑7、半胱氨酸组织蛋白酶B、成纤维细胞激活蛋白α等一种或多种特异性高表达的结肠癌疾病。式(1)中，A为包含但不限于结肠癌组织中显著高表达的基质金属蛋白酶MMP‑7、半胱氨酸组织蛋白酶B、成纤维细胞激活蛋白α等特异识别并水解的底物多肽序列；B为选自(a～i)的可降解的桥接基团，且与A的碳端或氮端通过酰胺键相接；R₁为包含但不限于氟原子、氢原子等。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种新型多烯紫杉烷靶向前药及其抗结肠癌药用用途。

背景技术

现有技术公开了结肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在欧美发达国家其发病率和死亡率均居恶性肿瘤的第三位，在我国结肠癌的发病率和死亡率已由80年代的第五位和第六位上升至第四位和第五位，每年约有20万人死于结肠癌。临床手术切除是最基本的治疗手段，辅助性化疗是结肠癌Ⅱ和Ⅲ期患者术后的常规疗法。目前，结肠癌辅助化疗药物分为两类：一类是化学小分子药，主要有5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂等，它们可以单独使用或联合用药，但都不可避免的产生如恶心、口腔炎、呕吐等毒副作用；另一类是具有分子靶向作用的生物药，如表皮生长因子受体抑制剂(EGFR)西妥昔单抗和血管内皮生长因子受体抑制剂(VEGF)贝伐单抗，但由于EGFR和VEGF存在日益严重的耐药性，该类药物疗效低，在辅助治疗模式中对于疾病无进展生存期和总生存期没有显现长远益处，并且使用费用昂贵。因此，研发更加有效、毒副作用小且价格低廉的抗结肠癌小分子药物成为迫切需要解决的重大课题。

在迄今发现的众多抗癌药物中，从天然红豆杉中分离得到的紫杉醇是临床治疗乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌的一线药物，与其Me-better第二代紫杉醇药物——多烯紫杉醇，被认为是迄今为止人类发现的最为有效的抗肿瘤药物。针对它们存在的许多临床缺陷，诸如多药耐药、口服生物利用度低、过敏性反应、水溶性差、代谢稳定性差、药物杂泛性导致的系统毒性大副作用等，开展的第三代高活性紫杉醇类抗肿瘤药物的研发目前已取得了较大进展，如①针对其多药耐药的缺点，2010年Sanofi-Aventis公司在多烯紫杉醇的C-7位和C-10位羟基进行甲基化得到新化合物卡巴他塞(Cabazitaxel，商品名Jevtana)并获FDA上市批准；②针对其口服生物利用度低的缺点，Spectrum公司着重发展的奥兰索(Orataxel)，目前正在进行II期临床实验，该化合物除了口服生物利用度大为提高外，对药敏细胞和多药耐药细胞均表现出有同样出色的细胞毒活性；③针对其过敏性反应的缺点，绿叶思科药业利用脂质体包裹紫杉醇，成功研制的注射用紫杉醇脂质体——力朴素，在2004年获SFDA批准上市；④针对其水溶性差的缺点，Abraxis公司成功研制的第一个非溶剂型纳米白蛋白结合化疗药物Abraxane于2005年获FDA批准上市；Cell Therapeutics公司将紫杉醇的C-2′位OH与聚L-谷氨酸相连得到水溶性和对肿瘤靶向性均较紫杉醇有较大提高的前药Xyotax/Opaxio，目前正在进行III期临床试验。而针对其代谢稳定性差和系统毒性大的缺点，尤其是拓展其新的抗结肠癌新适应症方面，目前已上市的药物还未见报道。

研究显示，肿瘤细胞表面或肿瘤部位的边缘存在许多特异性的蛋白酶，它们在肿瘤的生长、浸润和转移中起着举足轻重的作用。特别是基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)，以及类似MMPs的半胱氨酸组织蛋白酶B(Cathepsin B,Cat B)和成纤维细胞激活蛋白α(Fibroblast activation protein,FAPα)等，都具有特异性分布在结肠癌的细胞部位，且易过度表达，相反，在正常组织或或炎症组织中却低表达，是十分重要的结肠癌肿瘤标志物和治疗靶点。