[发明专利]一种含嘧啶环的化合物、EGFR抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及一种含嘧啶环的化合物、EGFR抑制剂及其应用，属于医药技术领域。该含嘧啶环的化合物包括式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。所述EGFR抑制剂包括上述的含嘧啶环的化合物。该化合物能抑制一种或多种EGFR的激活或抗性突变，可用于制备调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物，如癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经退行性疾病或心血管疾病等，尤其适用于制备由EGFR突变，包括敏感型突变(如L858R突变或外显因子19缺失)和耐药性突变(如EGFR T790M突变)，引起的非小细胞肺癌的治疗药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含嘧啶环的化合物，同时还涉及一种EGFR抑制剂及其在制备用于调节EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病，尤其是非小细胞肺癌的药物方面的应用。

背景技术

表皮生长因子受体EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种。当与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且已在许多的人类癌症中(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌等)得到描述。

因此，以erbB家族为代表的作为抗癌药物开发的合理靶点，如靶向EGFR或erbB2的许多药物现在已经在临床上广泛的应用，包括吉非替尼(IRESSA^TM)、厄洛替尼(TARCEVA^TM)和拉帕替尼(TYKERB^TM)等。New England Journal of Medicine(2008，第358期，1160-1174)和Biochemical and Biophysical Research Communications(2004，第319期，1-11)中提供了对erbB受体信号传导及其在肿瘤发生中的参与的详细论述。

肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症。在中国的肺癌病人中，大约30％的病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占大约90％以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼等对这类病人有较好的疗效，能够使其中60％以上的病人肿瘤缩小，明显延长病人的无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月会获得耐药，这种耐药模式是EGFR的进一步突变，这就降低了其对第一代EGFR抑制剂的敏感性。这些突变中最常见的是所谓的“gatekeeper”突变T790M(Science,2004,Vol.304,1497-1500；New England Journal of Medicine 2004,350,2129-2139)，由原来在该位点的L-苏氨酸(T)为L-甲硫氨酸(M)替代，变异后的EGF酪氨酸激酶R不再与吉非替尼、厄洛替尼结合，从而使第一代EGFR抑制剂将不再起效，导致这类病人目前处于无药可用的状态。临床发现对第一代EGFR抑制剂产生耐药的病人中有50％检测都有EGFR T790M突变。在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，均大于3μM，基本没有活性。

目前开发上市的第二代不可逆pan-EGFR抑制剂(Afatinib BIBW2992)对EGFR突变肺癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂同时也具有很强的野生型EGFR抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性显著高于耐药T790M突变，病人皮疹等毒副作用严重且耐药病人疗效较差，仅有小部分第一代EGFR抑制剂耐药病人对这类药物产生应答。