[发明专利]多卤代2-烷硫基-4-氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用

说明书

本发明涉及一种多卤代2‑烷硫基‑4‑氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用，属于药物化学技术领域。该化合物的结构如式(I)所示：，式(I)；式(I)中，R为烷基、苯基、取代苯基、萘基、甲氧基甲基、2‑(甲氧基)乙氧基甲基、四氢呋喃‑2‑基、乙烯基或腈基；R₁为氟原子、氯原子；R₂为氟原子、氯原子或氰基；R₃为氟原子、氯原子或氰基；R₄为氟原子、氯原子。本发明的合成工艺简洁，高效，原料易得，产物稳定，具有较高的原子经济性，使用固载或无机碱催化，反应条件温和。生物活性测试结果表明，本发明所提供新型的2‑烷硫基‑4‑氨基喹唑啉类化合物具有CDC25B抑制效果，表明该类化合物具有良好的抗肿瘤活性前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及多卤代2-烷硫基-4-氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用，特别是作为细胞分裂周期蛋白CDC25B(cell division cycle25B dual specificity phosphatase)抑制剂的用途。

背景技术

近年来，恶性肿瘤是全球面临的主要公共健康问题之一，是世界上主要的致死疾病。抗肿瘤药物发现和研究具有重要的学术和现实意义。

恶性肿瘤是一种涉及多因素和多阶段长期失衡累积的复杂性的疾病。以肿瘤发生机制为靶向的治疗具有特异性抗肿瘤作用，是目前肿瘤临床治疗的重要研究方向。研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常有关。CDC25(cell division cyclin 25)是双特异性蛋白磷酸酶，在细胞周期调控中充当重要的角色，主要有CDC25A、CDC25B和CDC25C三种亚型。CDC25B是CDC25激酶家族的重要成员，贯穿细胞周期的各阶段，在不同时期存在于细胞内不同的位置，其在细胞周期各期转换中起关键作用。负责在G2/M转换过程中激活CDK1(cyclin dependent kinased-1)-cyclin B的重大责任，是早期有丝分裂的启动因子，同时也是卵母细胞恢复减数分裂的核心调控因子。CDC25B的活性的调节是通过磷酸化和去磷酸化进行的，其编码基因定位于20p13，编码酪氨酸磷酸酶，其基因过度表达可能发生在恶性肿瘤的早期阶段，进而引起CDC25B基因表达异常紊乱，发生肿瘤改变，已被认为是一种癌基因。

CDC25B也作为在响应DNA损伤激活的细胞周期检查点中的关键，这些检查点机制的失调会导致遗传不稳定，也会致使肿瘤发生。CDC25B在人类恶性肿瘤包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤中均有过度表达，并且与患者预后相关，为恶性肿瘤预后不良的危险因素。虽然目前对CDC25B的研究仍有许多空白，但是大量临床研究表明CDC25B磷酸酶在肿瘤细胞生长中的参与使得这些细胞周期调节蛋白有望成为防治恶性肿瘤的可行途径之一。

在过去十几年中，已有多种CDC25B的抑制剂被报道，主要被归纳为三类：醌类衍生物、磷酸盐替代物(Phosphate bioisosteres)和亲电抑制剂。目前大量的最有效的CDC25B抑制剂均是醌类衍生物，但这类化合物被认为可能产生毒性副作用，从而降低醌类衍生物的治疗效用。迫使人们不断去研究和发展新类型的CDC25B抑制剂，并应用于抗肿瘤的治疗。

喹唑啉化合物在药物中扮演着十分重要的角色，具有丰富多样的生物活性，如抗癌、抗病毒、抗菌、抗惊厥、治疗高血压疾病等。特别是4-氨基喹唑啉结构单元，已经在很多临床药物中发挥着重要的作用。如商品化的药物包括吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、哌唑嗪(Prazosin)等。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供多卤代2-烷硫基-4-氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用。本发明化合物的合成工艺简洁、高效，产物稳定，具有高的原子经济性，对环境温和，所得到的产物具有良好的抗肿瘤活性，易于推广应用。