[发明专利]一种包裹5‑氟尿嘧啶的磁性纳米载药缓释微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制备药物缓释纳米微球技术领域，具体涉及一种包裹5-氟尿嘧啶的磁性纳米载药缓释微球的制备方法。

背景技术

5-氟尿嘧啶(5-Fu)能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成，起抗癌作用；而且又能以伪代谢物掺入RNA中从而抑制肿瘤细胞的增殖。它是近三十多年来临床最常用的抗癌药，对骨肿瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、脊柱肿瘤、直肠癌、胃癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、肝癌、膀胱癌等均有较好的疗效，即使到目前为止，它仍然是一种不可替代的最有效抗肿瘤药物之一。一般以静脉注射或滴注给药，但对肿瘤细胞的选择性差、毒副作用大、代谢快、半衰期短，限制了使用剂量和周期。高分子载药微球是近年来发展起来的新剂型，可控释药物并延长药物的生物半衰期，减轻毒副作用，易于实现靶向或定位给药。国内外关于载5-Fu高分子微球报道很多，主要集中在壳聚糖、牛血清白蛋白、明胶、PLA、PLGA，但大部分都存在药物缓释时间短或包封率低等问题，如梁桂媛等采用乳化交联制备了5-Fu壳聚糖微球，粒度主要分布在3.5～6.5μm，药物大约半个小时完全释放(梁桂媛，方华丰，刘志伟，广东药学院学报，2000，16：7-10)；Zhu.L.Z等采用反乳液法制备了5-Fu的壳聚糖生物纳米粒子，药物只能持续释放60～80h(Zhu.L.Z，Ma.J.W，et al，Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2009，68：1-6)，因此需要继续研究更为理想的载体。

磁性纳米粒子四氧化三铁(Fe₃O₄)由于具有良好的生物相容性和生物活性而被广泛用作药物控释载体研究，然而这种载体只是通过磁性吸附或机械混合的方式载药，释放时总是在初始阶段造成大量的突释，随后的释放速度很慢甚至没有，不能满足长效局部给药的目的。而聚合物微球具有方便的控制药物释放的优势，另外还能在一定程度上增强无机材料的机械性能。因此，磁性纳米粒子材料/聚合物材料的复合微球能综合两种材料的长处，为长效控释给药提供的途径。聚乳酸(PLA)由于具有良好的生物相容性和生物降解性而被广泛用作药物载体，同时还可以提高整体生物缓释材料的生物活性，目前关于PLA和Fe₃O₄共同作为载体报道较少，而PLA/Fe₃O₄作为5-Fu载体并制成复合微球在国内外尚未见报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供包裹5-氟尿嘧啶的可生物降解性聚乳酸/磁性纳米粒子四氧化三铁复合微球制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：一种包裹5-氟尿嘧啶的磁性纳米载药缓释微球的制备方法，该方法通过如下步骤实现：

步骤1，将磁性纳米粒子四氧化三铁和5-氟尿嘧啶的混合物加入到碱性溶液中，先超声混合，再磁力搅拌12～48h，冻干，获得黑色冻干粉；

步骤2，将壳聚糖溶于含1～20％g/mL聚乳酸的挥发性有机溶剂中，获得壳聚糖和聚乳酸的有机溶液；

步骤3，将所述步骤1获得到的黑色冻干粉加入到所述步骤2获得的壳聚糖和聚乳酸的有机溶液中，在1000～10000rpm高速下搅拌1～10min，超声混合分散后，获得第一混合乳液；

步骤4，将所述步骤3获得的第一混合乳液加入含0.1～4％g/ml甲基纤维素的去离子水溶液中，得到第二混合乳液；

步骤5，对所述步骤4获得的第二混合乳液磁力搅拌1～6h后，离心、洗涤、冻干，获得包裹5-氟尿嘧啶的磁性纳米载药缓释微球。

优选地，所述步骤1中，所述碱性溶液为NaOH或KOH溶液，所述碱性溶液浓度为0.1～3mol/L。

优选地，所述步骤1中，所述超声的频率为40～100kHz。

优选地，所述步骤1中，所述磁性纳米粒子四氧化三铁和5-氟尿嘧啶质量比为1∶1～50∶1。

优选地，所述步骤1中，所述磁性纳米粒子四氧化三铁的粒径为20～50nm。

优选地，所述步骤2中，所述挥发性有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种。

优选地，所述步骤2中，所述聚乳酸的分子量为1～10万。

优选地，所述步骤3中，所述超声的频率为40～100kHz。

优选地，所述步骤4中，所述第一混合乳液与甲基纤维素的去离子水溶液的体积比为1∶10～1000。