[发明专利]一种阿奇沙坦的制备新工艺

说明书

本发明涉及一种阿奇沙坦的制备方法，其特征在于2‑氟‑3‑溴硝基苯与经suzuki反应制备的中间体3反应，2位氟被取代，然后经硝基还原，与原碳酸四乙酯反应合环形成苯并咪唑环，然后与盐酸羟胺反应，CDI作用下合成苯基上取代的噁二唑环，最后正丁基锂催化下，与二氧化碳形成甲酸，并得到得到产物。本发明原料易得，工艺简洁，总体收率高，副产物少，后处理简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别是涉及一种阿奇沙坦的合成方法。

背景技术

阿奇沙坦(Azilsartan)是由日本武田(Takeda)制药公司开发的新型抗高血压药，商品名为Edabi，专利保护期至2025年，属化药3.1类新药。于2011年2月获得美国FDA批准上市，在日本于2012年1月28日获批上市。在临床上适用于抗高血压，能够竞争性可逆地阻断血管紧张素与AT1受体的结合，起到降低血压作用，在抗高血压方面优于缬沙坦和奥美沙坦，而被运用于临床。阿奇沙坦酯作为阿奇沙坦的前药，口服给药后会在胃肠道或血浆中被芳香酯酶水解为阿奇沙坦，降压作用强大而持久。临床上使用阿奇沙坦酯与利尿药合用，制成复方制剂。

根据阿奇沙坦的分子结构，采用分子逆合成分析，关键在于咪唑环和噁二唑环的形成，以及官能团生产方法和引入次序对整个工艺和后处理影响至关重要。

阿奇沙坦的主要合成路线，包括以下几种：

1、专利US5243054中，阿奇沙坦于1993年首次公开研发合成。起始原料为 2-[N-(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲氨基]-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，经还原、环合、缩合、闭环、水解五步反应合成得到阿奇沙坦，总收率9.57％。专利US20050187269 公开了将阿奇沙坦与4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮经过酯化反应制得阿奇沙坦酯的合成方法。

上述方法步骤操作复杂，多步反应收率低，后处理复杂，不利于工业化生产。

2、中国医药工业杂志报道以3-硝基邻苯二甲酸-1-甲酯经Curtius重排、N-烷基化、脱叔丁氧羰基保护、Pd/C催化氢化、闭环、缩合、酯化、闭环、水解共9步反应制得目标化合物，总收率约14％。该路线需用到叠氮化钠且步骤较长，工业化生产有一定的限制。

发明内容

本发明提供了一种阿奇沙坦的合成新工艺，该方法原料易得，工艺简洁，总体收率高，副产物少，后处理简单，适合工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

一种阿奇沙坦的合成方法，其特征在于2-氟-3-溴硝基苯与经suzuki反应制备的中间体3反应，2位氟被取代，然后经硝基还原，与原碳酸四乙酯反应合环形成咪唑环，然后与盐酸羟胺反应，CDI作用下合成苯基上取代的噁二唑环，最后正丁基锂催化下，与二氧化碳形成甲酸，并得到得到产物，反应路线如下：

第一步溶剂为乙二醇二甲醚，催化剂为Pd(dppf)Cl₂或PdCl₂(PPh₃)₂；化合物4与化合物3的摩尔比为1-1.2∶1；化合物5到化合物6的硝基还原可通过氯化锡、铁粉、锌粉、氢化锂铝还原；化合物6到化合物7的反应溶剂为乙酸或甲酸；化合物7-10均是不同溶剂的重结晶得到，并取得了较高收率。

本发明的有益效果：

1)原料易得，工艺简洁，方法路线短，反应条件温和，总体收率高，副产物少

2)后处理简单，大部分采用重结晶，操作方便，适合工业化生产

具体实施方式：