[发明专利]一种10，13-二支链-紫杉醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种10,13‑二支链‑紫杉醇的制备方法，所述制备方法为以10‑Dab为原料，采用硅醚保护剂对7位羟基进行保护，然后采用缩合剂对10位和13位的羟基同时缩合紫杉醇支链，最后酸、碱处理制得所述10,13‑二支链‑紫杉醇。本发明方法反应条件温和、操作简单，产率高，所得产物对紫杉醇质量研究有重要意义。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种通过紫杉醇结构改性制备10,13-二支链-紫杉醇的方法。

背景技术

紫杉醇，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。其结构为

紫杉醇生产过程中，10位乙酰化不彻底，就有可能在后续反应中生成10,13-二支链-紫杉醇的杂质。为了更好地研究紫杉醇，对其所含杂质需要有很好的了解，以便间接表征紫杉醇。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种10,13-二支链-紫杉醇的制备方法。本发明方法反应条件温和、操作简单，产率高。

本发明的技术方案如下：

一种10,13-二支链-紫杉醇的制备方法，所述10,13-二支链-紫杉醇的结构如下：

所述制备方法为以10-Dab为原料，采用硅醚保护剂对7位羟基进行保护，然后采用缩合剂对10位和13位的羟基同时缩合紫杉醇支链，最后酸、碱处理制得所述10,13-二支链-紫杉醇。

所述制备方法按照如下流程进行：

所述硅醚保护剂为三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；所述缩合剂为N,N’-二环己碳酰亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)或N,N'-二异丙基碳二酰亚胺(DIC)碳酰二亚胺类缩合剂；所述酸为盐酸或硫酸，碱为碳酸氢钠或碳酸钠。

所述硅醚保护剂与10-Dab的当量为1～2:1。

所述缩合剂与10-Dab的摩尔比为4～6:1。

所述制备方法的具体过程包括如下步骤：

(1)10-Dab溶于DMF中，加入缚酸剂，惰性气体保护下，滴入硅醚保护剂，0～25℃条件下反应0.5～2h，反应完成后，加水和乙酸乙酯或二氯甲烷萃取、浓缩即可得到中间体1；

(2)中间体1溶于甲苯中，加入紫杉醇侧链酸合剂和4-二甲氨基吡啶，10～25℃条件下反应1～5h，反应完成后，抽滤，滤液加水和乙酸乙酯萃取、浓缩即可得到中间体2；紫杉醇侧链酸与10-Dab的摩尔比为4～6:1；

(3)中间体2溶于甲醇和/或四氢呋喃中，加入酸，10～25℃条件下反应6～12h，再加入碱，20～30℃条件下反应3～6h，反应结束后萃取得10,13-二支链-紫杉醇粗品，柱层析纯化后得到所述10,13-二支链-紫杉醇。

本发明有益的技术效果在于：