[发明专利]一种用于治疗Ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物的制备领域，具体地，涉及一种用于治疗Ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。因此，糖尿病治疗药物一直是药物研发的热点。

欧盟委员会于2012年11月14日批准了百时美施贵宝和阿斯利康联合开发的Forxiga(dapagliflozin，达格列净)用于治疗2型糖尿病，该药是以钠-葡萄糖协同转运蛋白(Sodium glucose co-transporters，简称为SGLT-2)为作用靶点的第一个药物。达格列净化学结构中糖基与芳基侧链通过β-C-芳基糖苷键连接，具体结构式如下：

现有技术中关于该侧链的合成方法主要有以下几种方法，例如：专利WO03099836报道的中间体Ia的制备方法，具体线路如下，该方法以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，与草酰氯反应制得中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯，再与苯乙醚经傅克酰化反应制得中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，随后用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原制得中间体Ⅰ。该方法的缺陷是制备中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮时，由中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯与苯乙醚发生傅克酰化反应存在苯乙醚对位和邻位的竞争反应，而发生在邻位得到的邻位异构体副产物含量高达12％以上，由于副产物与目标产物性质接近，导致该副产物难以纯化，并会引入后续反应中，制约了该方法的应用。

因此，本领域亟需一种收率高、无副产物的达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮过程中存在副产物过多且难以纯化的缺陷，提供一种适合工业化生产的、选择性好并且收率高的达格列净中间体的制备方法。

本发明的发明人在研究中意外发现，以5-溴-2-氯苯甲酸为原料与草酰氯反应制得中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯，然后再与苯乙醚反应中通过引入少量叔丁基二甲基氯硅烷，使得反应避免了邻位酰基化的反应，从而大大提高了反应的收率以及避免了额外的中间体纯化处理。

为了实现上述目的，本发明提供一种用于治疗Ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：

1)在DMF催化下，将5-溴-2-氯苯甲酸与草酰氯在无水二氯甲烷中接触反应得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；

2)在叔丁基二甲基氯硅烷存在下，将步骤1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯与苯乙醚在三氯化铁催化下进行反应得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。

在本发明中，优选情况下，该制备方法更具体包括以下步骤：

1)在DMF催化下，将5-溴-2-氯苯甲酸与草酰氯在无水二氯甲烷中室温接触反应1～2小时，减压除去溶剂和未反应草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；

2)0～10℃，先将叔丁基二甲基氯硅烷与步骤1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在无水二氯甲烷中混合20～30min，然后保持温度依次将苯乙醚和三氯化铁加入到反应体系中，搅拌反应2～5小时，反应结束，倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。

在本发明中，在步骤1)中，DMF作为催化剂催化量即可，本领域技术人员公知催化量的含义，例如相对于原料投料的重量，催化量可以为原料投料的2～10％。优选情况下，在步骤1)中，5-溴-2-氯苯甲酸与草酰氯的摩尔比为1：2～4。本发明的步骤1)反应结束无需特别后处理，减压处理后即可用于下一步反应，而不会对后续反应产生明显的影响。

在本发明中，步骤2)采用加入反应助剂叔丁基二甲基氯硅烷以及采用较弱三氯化铁作催化剂组合，从而达到控制反应选择的目的。之所以产生选择性，叔丁基二甲基氯硅烷可与酰基氧正离子组合对苯环亲电，由于其空间位阻，限制了邻位产物的产生。优选情况下，在步骤2)中，相对于每g 5-溴-2-氯苯甲酰氯，叔丁基二甲基氯硅烷的用量为0.02～0.15g；5-溴-2-氯苯甲酰氯与苯乙醚、三氯化铁的摩尔比为1：1～1.5：1～1.2。