[发明专利]一种还原响应型7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种还原响应型7‑乙基‑10‑羟基喜树碱的聚合物药物前体及其制备方法，其具有如下所示的分子结构：其中，聚合度n为5～1000，m为1或2。本发明提供的药物前体能够实现靶向给药，既保留了纳米载药系统的优势，同时又发挥了二硫键在肿瘤部位特异性降解的特点。与常规的2,2′‑二硫代二乙酸、3,3′‑二硫代二丙酸等连接臂相比，无需通过进一步水解就可以得到原药分子形式的抗癌药物。

技术领域

本发明涉及一种两亲性聚合物药物前体及其制备方法，尤其涉及一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法。

背景技术

化疗是一种基本的肿瘤治疗方法，其主要是利用抗癌药物杀死肿瘤细胞而达到治疗肿瘤的目的。临床上常用的抗癌药物主要包括喜树碱类、紫杉烷类、长春碱和蒽醌类等，但这些抗癌药物理化性质较差(例如难溶于水，选择性差等)，对正常细胞和组织有严重的毒副作用，导致肿瘤化疗效果差，因此临床应用受到限制。

7-乙基-10-羟基喜树碱(简称SN-38)，是喜树碱类药物的重要衍生物之一。SN-38是伊立替康在体内的代谢产物，其抗肿瘤活性是伊立替康的100-1000倍，但其疏水性使得其无法直接进入临床应用。目前临床上应用的伊立替康和拓扑替康通过引入亲水性官能团改善了喜树碱类药物水溶性差的缺点，虽然在动物实验中展现出非常好的抗肿瘤活性，但是由于人体内缺乏相应的酶导致临床抗肿瘤效果不大。

通过化学修饰在药物的分子结构中引入亲水性基团，制备得到水溶性的前药，可以有效的解决疏水性药物的水溶性问题。在水溶性高分子聚合物中，聚乙二醇得到了广泛关注。聚乙二醇是一种生物相容性优异的高分子材料，已经被美国FDA批准为可体内注射的药用高分子聚合物之一。疏水性药物经聚乙二醇修饰之后，水溶性和体内稳定性均得以提高，并能显著降低肾脏清除率，大大延长血液循环时间，还能通过EPR效应增强肿瘤处的积聚，这些均对提高肿瘤治疗效果、降低毒副作用具有至关重要的作用。

近年来，纳米给药系统以其优良特性受到了广泛的关注，纳米给药系统具有以下特征:较大程度提高药物的水溶性、通过提高渗透性和保留效应(EPR)来实现对肿瘤的被动靶向、延长体内循环时间、提高药物利用率以及降低毒副作用等。然而，普通的纳米制剂并不能识别肿瘤部位与正常部位，也不能区分细胞内及细胞外的环境，因此如何让纳米制剂在体内选择性的释放出原药仍然是一大难题。

研究发现，细胞内的谷胱甘肽浓度(0.5～10mM/L)是细胞外谷胱甘肽浓度(2～20μM/L)的200倍以上，二硫键在一定量的谷胱甘肽(GSH)或二硫苏糖醇(DTT)等还原剂存在下被还原生成巯基，但是在人体的正常体温、pH和氧化等环境下非常稳定，即细胞外的谷胱甘肽浓度不足以还原二硫键，另外，肿瘤组织细胞比正常组织细胞缺氧，更具有还原性环境。因此，可以将亲水性的聚合物和疏水性的药物通过二硫键链接，并在溶剂中自组装成纳米胶束，通过细胞内吞作用进入靶细胞后被GSH还原，即二硫键断裂生成巯基，从而快速有效地释放药物，并扩散到细胞核等结构，从而杀死癌细胞。目前最常用的二硫键连接臂主要为2,2′-二硫代二乙酸、3,3′-二硫代二丙酸等，但以这些二硫键连接臂连接亲水性的聚合物与疏水性药物后，在GSH、DTT等还原条件下，二硫键迅速发生断裂，但是断裂后释放的药物上还连接有巯基和酯键这样的一个“尾巴”，而并非原料分子形式，中国专利CN102775596所公开的聚合物药物前体在二硫键断裂释放药物的时候即属于上述的情况，要想得到原料分子形式的药物需再经过酯键水解的步骤，而在人体细胞内的弱碱性条件下，酯键的水解缓慢且不完全，直接影响药物的抗肿瘤效果。

发明内容

本发明针对现有技术公开的二硫键连接亲水性聚合物与疏水性药物形成的聚合物药物在二硫键断裂时不能释放原药的不足，提供一种还原响应型7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种还原响应型7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体，具有如下所示的分子结构式：