[发明专利]一种还原响应型7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法

权利要求书

1.一种还原响应型7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体，其特征在于，具有如下所示的分子结构式：

其中，聚合度n为5～1000，m为1或2；

所述的两亲性聚合物药物前体，可制备成聚合物纳米胶束，所述聚合物纳米胶束由如下方法制成的，将所述的聚合物药物前体和脂肪酸甘油三酯置于水中溶解得二者的混合溶液，后将溶液超声，过滤膜，向其中加入甘露醇冻干，即得聚合物纳米胶束。

2.根据权利要求1所述的两亲性聚合物药物前体，其特征在于，所述聚合度的范围为400＜n≤1000。

3.根据权利要求1所述的两亲性聚合物药物前体制得的聚合物纳米胶束，其特征在于，所述聚合物纳米胶束的粒径为10～400nm，载药量为1～50wt％。

4.一种权利要求1或2所述的两亲性聚合物药物前体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将7-乙基-10-羟基喜树碱与卤代硅烷反应，得到10位羟基得到保护的7-乙基-10-羟基喜树碱；

2)将步骤1)中所得的产物与4-(2-吡啶基二硫基)丁酸或5-(2-吡啶基二硫基)戊酸反应，得到10位羟基保护的7-乙基-10-羟基喜树碱20位酯化产物；

3)将步骤2)中所得的产物置于四丁基氟化铵的酸性环境中脱除硅烷保护基，得到7-乙基-10-羟基喜树碱的20位酯化产物；

4)将步骤3)所得的产物与巯基化聚乙二醇通过巯基-二硫键交换反应，即得7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体；

反应路线如下：

5.根据权利要求4所述的两亲性聚合物药物前体的制备方法，其特征在于，具体反应步骤如下：

步骤一：在有机胺存在下，将7-乙基-10-羟基喜树碱与卤代硅烷按摩尔比1:1～1:5溶于有机溶剂中，回流12～36小时，反应液经冷却、水洗、分液、干燥、浓缩、正己烷沉淀、过滤、真空干燥得10位羟基保护的7-乙基-10-羟基喜树碱；

步骤二：在缩合剂和有机胺存在下，将步骤一所得的10位羟基保护的7-乙基-10-羟基喜树碱和4-(2-吡啶基二硫基)丁酸或5-(2-吡啶基二硫基)戊酸按摩尔比1:1～1:3溶于二氯甲烷中，室温下反应12～36小时，反应液经水洗、分液、真空干燥得10位羟基保护的7-乙基-10-羟基喜树碱20位酯化产物；

步骤三：将步骤二所得的酯化产物和四丁基氟化铵按摩尔比1:1～1:5溶于有机溶剂中，室温反应1～5小时，反应液经萃取、水洗、干燥、硅胶柱纯化、浓缩、真空干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱20位酯化产物；

步骤四：惰性气体保护下，搅拌条件下将巯基化聚乙二醇逐滴加入到7-乙基-10-羟基喜树碱20位酯化产物的溶液中，巯基化聚乙二醇与7-乙基-10-羟基喜树碱20位酯化产物的摩尔比为1:1～1:3，室温下反应12～36小时，浓缩、硅胶柱纯化、浓缩、真空干燥得含有二硫键的聚乙二醇抗癌药物前体。