[发明专利]一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法，属于有机合成技术领域，具体合成路线为：本发明具有反应条件温和、操作简单、成本低廉、便于纯化、环境友好、产品光学纯度高且适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明属于有机化合物及其原料和中间体的合成技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法。

背景技术

依鲁替尼(通用名：Ibrutinib)是一种用于治疗B-淋巴细胞恶性增殖疾病的药物，它是Btk激酶的不可逆抑制剂，于2013年被美国食品药品管理局批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤，2014年增加了治疗慢性淋巴细胞白血病的适应症。2013年11月13日，美国食品药品管理局(FDA)加速批准了Pharmacyclics公司和强生的Imbruvica(通用名：Ibrutinib，伊鲁替尼)上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌-套细胞淋巴瘤(MCL)。2013年12月，FDA授予Pharmacyclics的肿瘤药物ibrutinib突破性疗法称号，是FDA推出突破性新药新政以来获准的第二个享此待遇的药品。2015年2月26日，Pharmacyclics宣布将插上草标出售自己家仅有一个产品即Ibrutinib的企业标价170-180亿美元。潜在买主强生、诺华的兴趣都在2014年上市的Bruton蛋白激酶(BTK)抑制剂Ibrutinib身上。

伊鲁替尼的中文化学名：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文化学名：1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，其结构式如下：

关于伊鲁替尼的制备此前已有报道，美国专利US20110039190、US20100254905、US20090050897、US20080058528和US20080108636报道了伊鲁替尼及其类似物的合成方法，该方法以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化、N-烷基化、脱保护和丙烯酰化等反应使官能团逐渐累加，最终合成目标产物，其具体合成路线如下所示。然而该合成路线存在以下问题：1、合成路线繁琐且所用试剂三甲基硅重氮甲烷和三苯基磷对人和环境有危害，不利于工业化生产；2、使用Mitsunobu反应通过哌啶环上的C-3的构型翻转引入相应的手性中心，相关研究表明Mitsunobu反应会引起手性中心的部分消旋化，进而降低产物的光学纯度。

欧洲专利WO2013003629报道了一种改进的依鲁替尼的合成方法，其以1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为原料，经过卤代反应得到相应的卤代物，再通过Suzuki偶联反应引入苯氧苯基团，同样的使用Mitsunobu反应引入具有手性中心的哌啶环，再脱除相应的保护基得到游离的仲胺，最后将其丙烯酰化得到目标化合物，其具体合成路线如下所示。与上述方法相比，合成步骤虽有所减少，总收率有一定提高，但该合成路线依然要用到Mitsunobu反应，这也会使目标产物的光学纯度降低；另一方面，Suzuki反应需要昂贵且不稳定的硼酸中间体，这些因素使得制造成本及光学纯度均不够理想。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中合成产品的光学纯度低及成本高的缺陷而提供了一种操作简便、反应条件温和、成本低廉、光学纯度较高、便于纯化且适合工业化生产的抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)化合物II与(Boc)₂O在碱性试剂和二氯甲烷溶剂中于室温反应生成双Boc保护中间体，该双Boc保护中间体与四氟硼酸亚硝在干燥吡啶和干燥乙腈中于-30℃反应生成化合物III，其中碱性试剂为三乙胺、DIEA或碳酸钾；