[发明专利]一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)化合物II与(Boc)₂O在碱性试剂和二氯甲烷溶剂中于室温反应生成双Boc保护中间体，该双Boc保护中间体与四氟硼酸亚硝在干燥吡啶和干燥乙腈中于-30℃反应生成化合物III，其中碱性试剂为三乙胺、DIEA或碳酸钾；

(2)化合物III在Zn/AcOH和二氯甲烷中于室温进行还原反应生成化合物IV；

(3)化合物IV在二氯甲烷和三氟乙酸中于室温反应生成化合物V；

(4)化合物VI与丙二腈在干燥THF中于-10℃发生缩合反应后在原甲酸三甲酯中加热回流反应生成化合物VII；

(5)化合物VII和化合物V在有机溶剂中发生吡唑环化反应生成化合物VIII，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；

(6)化合物VIII和(Boc)₂O在碱性试剂和二氯甲烷溶剂中反应后与环化剂反应生成化合物IX，其中碱性试剂为三乙胺、DIEA或碳酸钾，环化剂为甲酰胺、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、均三嗪、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；

(7)化合物IX在甲醇和氢氧化钠溶液中脱除甲酰基后在碱性试剂和二氯甲烷溶剂中与丙烯酰氯反应生成抗肿瘤药物依鲁替尼，其中碱性试剂为三乙胺、DIEA或碳酸钾；

制备过程中的反应方程式为：

2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法，其特征在于步骤(1)的具体过程为：在氮气保护下将化合物II与(Boc)₂O加入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤多次，减压浓缩得到中间体，在氮气保护下将上述中间体和干燥吡啶加入到干燥乙腈中，于-30℃加入四氟硼酸亚硝并于-30℃搅拌反应，反应结束后加入乙酸乙酯溶解，用稀盐酸清洗两次，再用饱和NaHCO₃溶液清洗两次，最后用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相得到化合物III，其中四氟硼酸亚硝、(Boc)₂O、三乙胺与化合物II的投料摩尔比为3:1.2:2:1。

3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体过程为：将化合物III溶于二氯甲烷中，加入冰乙酸和锌粉，室温反应后加入饱和NaCO₃溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，倒出下层水相，有机相再用饱和NaCO₃溶液清洗一次，最后用饱和NaCl溶液清洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到化合物IV，其中锌粉与化合物III的投料摩尔比为20:1。

4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法，其特征在于步骤(3)的具体过程为：将化合物IV和三氟乙酸加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应1h得到化合物V，其中三氟乙酸与化合物IV的投料配比为1L/1mol。

5.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法，其特征在于步骤(4)的具体过程为：将丙二腈和氢化钠加入到干燥THF中，反应1h，将化合物VI溶于干燥THF中并于-10℃将该溶液滴加到上述丙二腈溶液中，滴完后继续反应30min，TLC检测反应完全后加入冰饱和NaCl溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩所得的固体加入到原甲酸三甲酯中，加热回流反应至TLC检测反应结束后加入饱和NaCl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用甲醇重结晶得到白色固体化合物VII，其中丙二腈与化合物VI的投料摩尔比为2.5:1，原甲酸三甲酯与化合物VI的投料配比为2L/1mol。