[发明专利]一种含有二氢吡啶结构的β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及新药研发及肿瘤治疗领域，具体涉及一类新型的含有二氢吡啶结构的β‑榄香烯衍生物，特别涉及在β‑榄香烯13位直接或通过连接臂间接引入脑靶向二氢吡啶结构的衍生物。本发明还公开了这些具有脑靶向性功能的β‑榄香烯衍生物的制备方法和这些新型衍生物用于治疗胶质瘤的用途。

技术领域

本发明涉及新药研发及医药技术领域，具体涉及一类新型的含有二氢吡啶结构的β-榄香烯衍生物，特别涉及通过脑靶向机制设计的含有二氢吡啶结构的β-榄香烯衍生物，这些β-榄香烯衍生物能较好地透过血脑屏障并在脑肿瘤部位释放出原药。本发明还公开了这些具有脑靶向功能的β-榄香烯衍生物的制备方法和这些新型衍生物用于治疗胶质瘤的用途。

技术背景

神经胶质瘤简称胶质瘤，也称为胶质细胞瘤，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占所有颅内原发肿瘤的一半，广义是指所有神经上皮来源的肿瘤，狭义是指源于各类胶质细胞的肿瘤。胶质瘤大多发病缓慢，自出现症状至就诊时间一般为数周至数月，少数可达数年。近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2％，中老年人群尤为明显。据文献报道，中国脑胶质瘤年发病率为3-6人/10万人，年死亡人数达3万人。胶质瘤系浸润性生长物，它和正常脑组织之间没有明显界限，难以完全切除，对放疗化疗不甚敏感，非常容易复发，生长在大脑等重要部位的良、恶性肿瘤，手术难以切除或根本不能手术。化学药物和一般抗肿瘤的中药，因血脑屏障等因素的影响，疗效也不理想，因此脑胶质瘤至今仍是全身肿瘤中预后最差的肿瘤之一。因此，开发易于透过血脑屏障的抗肿瘤药物，使其能集中在脑部选择性杀伤胶质瘤细胞具有重要的意义。

温莪术，又名温郁金、黑郁金，是一种具有抗肿瘤活性的多年生姜科植物。其根部含有非常丰富的挥发油，其中以倍半萜类烯烃及其衍生物为主。榄香烯(elemene)，就是从温莪术挥发油中分离得到的一种倍半萜类化合物。目前，共分离鉴定出5种构型类型的榄香烯，包括α-榄香烯、β-榄香烯、δ-榄香烯和γ-榄香烯等成分，其中β-榄香烯(β-elemene)含量较多，也是最主要的抗肿瘤活性成分。

榄香烯作为我国自行研制的二类抗肿瘤新药，目前己用于临床多年，并取得了较好的治疗效果，其主要剂型包括脂质体口服液以及脂质体注射液。临床应用的榄香烯实为一种混合物，其中β-榄香烯为主要成分，在几种主要成分中抗肿瘤活性最强，发挥最主要的抗肿瘤作用。临床上单独使用榄香烯主要用于治疗癌性胸腹水及不能手术、不能耐受放化疗的中晚期肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、脑瘤、妇科肿瘤、骨转移癌、胃癌、白血病等癌症，可延长患者生存期、提高生活质量。

近年来，越来越多的研究表明榄香烯对胶质瘤具有较好的治疗效果，罗其中等人研究发现榄香烯对C6、U251和SHG-44胶质瘤细胞均具有明显的抑制增殖作用。相比之下，在相同药物浓度鼠源性胶质瘤细胞C6较人源性胶质瘤细胞U251及SHG-44敏感。榄香烯对胶质瘤细胞的增殖抑制效应呈剂量依赖性，随着药物浓度和药物作用时间的增加，抑制效应增强。榄香烯能显著抑制胶质瘤细胞集落形成，当浓度达到20mg/L～40mg/L以上时，几乎完全抑制了肿瘤细胞克隆集落的形成。冯海滨等人研究发现榄香烯及临床胶质瘤治疗药物替莫唑胺均具有抗胶质瘤增殖的作用，榄香烯对U87GSLC的生长抑制作用强于U87，提示相比于普通胶质瘤细胞，榄香烯可能对GSLC具有更高的敏感性，而替莫唑胺在体外细胞实验中表现为对U87敏感性高于U87GSLC，两者联合应用可提高替莫唑胺抑制胶质瘤细胞及胶质瘤干细胞样细胞增殖效果，作用效果表现为协同作用。综合前人研究发现，开发β-榄香烯为抗胶质瘤药物具有较好的前景。

但β-榄香烯的结构中只含有碳、氢两种元素，属挥发油类，脂溶性强，在水中几乎不溶。这些理化性质特点，导致榄香烯在临床应用中表现出一定的副作用。由于榄香烯亲脂性过强，亲水性过弱，也使其不易被人体吸收，导致生物利用度很低。而过强的亲脂性导致其不能很好地透过血脑屏障，也无法在脑部位聚集发挥应有的药效。