[发明专利]一种细胞核靶向的抗肿瘤纳米药物载体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种细胞核靶向的抗肿瘤纳米药物载体及其制备方法和应用，所述纳米药物载体由聚合物胶束NLS‑PEG‑PAsp(BzA)和通过静电相互作用构建于所述聚合物胶束表面的pH敏感的负电聚合物构成，所述pH敏感的负电聚合物在pH为6.5～6.8时由负电变成正电；所述聚合物胶束的粒径为20nm～40nm，所述纳米药物载体的粒径为100nm～110nm。本发明提供的细胞核靶向的抗肿瘤纳米药物载体可以在体内稳定循环，并有效的通过EPR效应富集在肿瘤部位。当纳米药物到达肿瘤微环境时，在pH为6.5～6.8的条件下，聚合物胶束表面复合的负电聚合物保护层由带负电转变成带正电，进而从带正电的聚合物胶束纳米粒子的表面脱离下来；带正电的聚合物胶束有利于细胞的内吞，最终在核定位信号肽的作用下靶向到肿瘤细胞核，实现抗肿瘤药物在细胞核内的释放。

技术领域

本发明属于高分子化学与生物医学工程领域，更具体地，涉及一种细胞核靶向的抗肿瘤纳米药物载体及其制备方法。

背景技术

靶向纳米药物递送系统不仅能够减少毒副作用，还能增强治疗效果，在近年来受到极大的关注。目前，诸如金属、氧化物、半导体、聚合物和磁性纳米粒子被广泛的应用于靶向肿瘤细胞。然而，大部分的研究只是关注纳米粒子在细胞内的分布，主要是细胞质，却很少关注细胞核。实际上，细胞核才是最终的靶向目标，它是细胞的心脏，是遗传信息复制和转录的场所，也是大部分治疗药物作用的地方。细胞核靶向的药物输送系统能够更有效、更直接的杀死癌细胞。

细胞核膜是由核膜及大量的嵌入其中的核孔复合物组成，其核孔复合物(NPCs)的直径在20～70nm，由细胞的种类和细胞周期决定。NPCs为核浆与细胞质间的物质交换提供独特通道，同时也为纳米粒子的进入提供通路。由于核定位信号肽(NLS)的存在，较大的不均一的纳米粒子进入细胞核变得容易。研究表明，连接了核定位信号肽(Nuclearlocalization signal peptide)的纳米粒子的粒径在50nm及以下能够更有效的靶向到细胞核并释放出抗癌药物Doxorubicin（DOX）杀死癌细胞。

基因治疗旨在将治疗基因递送到细胞核来纠正无功能及紊乱基因。另外，一些抗癌药物诸如DOX，能够破坏细胞核内的DNA、抑制拓朴异构酶-II的表达来诱导肿瘤细胞的凋亡。然而，由于存在大量的障碍，游离的抗癌药物和DNA很难在到达细胞核时仍然保持活性。因此，发展细胞核靶向纳米药物递送系统显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种细胞核靶向的抗肿瘤纳米药物载体，本发明提供的纳米药物载体由聚合物胶束NLS-PEG-PAsp(BzA)和通过静电相互作用构建于所述聚合物胶束表面的pH敏感的负电聚合物构成，在肿瘤微环境下，所述负电聚合物与聚合物胶束脱离，带正电的聚合物胶束纳米粒子在核定位信号肽的作用下靶向到肿瘤细胞核，实现抗肿瘤药物在细胞核内的释放。

本发明的另一目的在于提供上述细胞核靶向的抗肿瘤纳米药物载体的制备方法。

本发明的另一目的在于提供细胞核靶向的抗肿瘤纳米药物载体在负载细胞核抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种细胞核靶向的抗肿瘤纳米药物载体，所述纳米药物载体由聚合物胶束多肽-聚乙二醇-聚（天门冬氨酸-苄胺）NLS-PEG-PAsp(BzA)和通过静电相互作用构建于所述聚合物胶束表面的pH敏感的负电聚合物构成，所述pH敏感的负电聚合物在pH为6.5～6.8时由负电变成正电；所述聚合物胶束的粒径为20nm～40nm，所述纳米药物载体的粒径为100nm～110nm。

本发明提供了一种细胞核靶向的抗肿瘤纳米药物载体，所述纳米药物载体由聚合物胶束NLS-PEG-PAsp(BzA)和通过静电相互作用构建于所述聚合物胶束表面的pH敏感的负电聚合物构成。所述聚合物胶束的粒径很小（Number mean为30nm左右），并且由于核定位信号肽的存在，满足了聚合物胶束进入细胞核的条件，并且能够在细胞核内释放抗肿瘤药物。