[发明专利]一种依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法

说明书

本发明公开了一种依那普利中间体合成母液制备3‑苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，在装有回流分水器的装置上，将包含有如式（I）、（II）、（III）所示化合物的依那普利关键中间体合成母液回流条件下除去乙醇和水，然后加入有机溶剂及催化剂，继续加热反应，化合物（II）、（III）在催化剂作用下发生脱氨消除反应生成化合物（I），反应结束后加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）。本发明的制备方法工艺简单、操作方便，可对制备加成物（II）分离提纯后的母液进行回收利用，回收得到的3‑苯甲酰基丙烯酸乙酯经过处理可以再次作为原料用于制备加成物（II），提高了3‑苯甲酰基丙烯酸乙酯的利用率，在工业上具有显著的利用价值。

技术领域

本发明涉及由医药化工中间体母液制备化合物方法，属于制药技术领域，具体涉及一种依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法。

背景技术

依那普利（Ramipril）是由美国默克公司开发的第二代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）药物，1984年在西德首次上市，是一种治疗轻至中度高血压首选药物，该药物具有副作用小、口服吸收良好、作用持久而强大等特点。

化合物（II）是制备依那普利的关键中间体，该中间体合成由化合物（I）与L-丙氨酸发生迈克尔加成反应得到，反应结束后，母液中会有部分化合物（I）、化合物（II）及其异构体（III）存在。

目前有机胺类化合物脱氨基消除主要有以下几种方法：

1967年，Ronald课题组首先将胺类化合物合成形成磺酸盐，然后再在氢氧化钠溶液中加热脱去氨基，该过程收率在29%-51%之间，磺酸类物质包括对硝基苯磺酸、对甲基苯磺酸、磺酰亚胺阴离子等，这类反应比较适合伯胺的脱氨反应，但反应过程杂质较多（TheJournal of Organic Chemisty,1968,30(1);234-237.）。

2013年，浙江华海药业股份有限公司提出将氨基酸化合物在酸性条件下加热，最后原料全部水解完了，反应在酸性介质中进行，反应条件简单，但是反应时间较长，且反应液中产物没有分离出来，反应具有很好的参考价值（CN103360259A）。

2000年，Martinu等人研究了一锅法反应得到3-氯-2-（氯甲基）丙烯的方法，该过程最后在亚硝酸条件下反应脱去三环上的亚胺形成双键，首先三羟甲基氨基甲烷与二氯亚砜在吡啶为催化剂条件下，搅拌反应，反应结束后直接加入浓硫酸，然后30%氢氧化钠水溶液调节pH至13，然后加入氢氧化钠，50 ^oC条件下反应3小时，最后在亚硝酸条件下，50 ^oC反应30 min脱去三元环的亚胺得到3-氯-2-（氯甲基）丙烯，收率为55%，纯度大于95%（J. Org.Chem. 2000, 65, 6784-6786.）。

总结目前报道的脱氨消除方法，主要存在以下几方面问题：（1）以碱催化剂是目前普遍使用的方法，但该方法不适合含有酯基类易水解化合物（2）以酸作为催化剂，适用范围窄，反应中杂质较多。

由于化合物（I）成本昂贵，而市场对化合物（I）的需求量较大，开发一种新的由Michael加成母液制备化合物（I）的合成工艺，以提高使化合物（I）的使用效率，在医药化工领域迫在眉睫。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种简单高效的由依那普利中间体回收母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，该方法具有工艺简单、操作方便、收率较高、成本较低等特点。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：