[发明专利]吡嗪并二氮*类衍生物及其医药用途

说明书

本发明涉及式(I)吡嗪并二氮革类衍生物及其在药物学上可接受的盐、异构体、前药和药物组合物，此类化合物为苯二氮革受体拮抗剂，式中R为甲基、乙基、三氟乙基、环丙基、异丙基和苄基，X为氢、氯、或1‑四氢吡咯基。本发明还公开了所述化合物的制备及其作为药物的应用。

技术领域

本发明涉及吡嗪并二氮类衍生物及其在药物学上可接受的盐、异构体、前药和药物组合物，还涉及其制备以及其作为药物的应用，特别是作为苯二氮受体拮抗剂的应用。

背景技术

氟马西尼是第一个特异性苯二氮受体选择性拮抗剂，作用于脑中苯二氮受体，阻滞该受体而不产生苯二氮类药物的作用，临床上用于终止由苯二氮类药物诱导和维持的全身麻醉，以及该类药物中毒的急救，同位素标记的氟马西尼还可以用于癫痫病灶等的PET-CT 显像。

发明内容

本发明的化合物具有如权利要求1所描述的含吡嗪环的氟马西尼类似物结构，这种新类型的含吡嗪环的氟马西尼类似物的结构的特点是吡嗪环5位被卤素或1-吡咯烷基所取代；另外，二氮杂卓环中N原子上带有烃基取代基。本发明提供了式I所示的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物。

其中：

R为甲基、乙基、三氟乙基、环丙基、异丙基和苄基，

X为氢、氯、或1-四氢吡咯基

优选的化合物为其中

本发明式I还可以是其盐的形式，一般是与有机或无机碱或酸形成的盐。

本发明优选生理学可接受的盐。本发明化合物的生理学可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐，特别优选的是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸形成的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。

生理学上可接受的盐同样可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选的是如钠、钾、镁或钙盐、以及无机氨或有机胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺的铵盐。

本发明的化合物还可以是其可能的溶剂化物。

卤素(用于本发明目的的卤素)是氟、氯、溴和碘。

本发明还涉及制备本发明式I化合物的合成方法，包括：

1)将5-甲酰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(II)与伯胺(III)反应经还原后得到相应的5-取代氨甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(IV)。

其中R的定义如权利要求1所述。

2)将3-氯吡嗪-2-甲酸(V)与草酰氯反应得到相应的酰氯(VI)，然后与取代氨甲基咪唑甲酸酯(IV)反应得到相应的中间体酰胺(VII)。

其中，R、X的定义如权利要求1所述。

3)中间体酰胺(VII)在碱性条件下加热环化得到目标化合物(I)

其中：R、X的定义如权利要求1所述。

该活性成分还可以适于这些给药途径的给药形式进行给药。