[发明专利]一种艾沙康唑晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及艾沙康唑的I晶型，其制备方法及应用。运用X‑射线衍射、差示扫描量热、热重分析、吸湿性分析等手段对艾沙康唑的I晶型进行了全面表征，发现I晶型较无定形具有更加优良的稳定性。该艾沙康唑的I晶型的制备方法操作简单，容易控制，重现性好。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及一种艾沙康唑的晶型I及其制备方法。

背景技术

艾沙康唑(Isavuconazole)由安斯泰来与巴塞利亚(Basilea)制药公司共同开发，是第三代的三唑类抗真菌药物。每天一次静注或口服的广谱抗真菌制剂，用于侵袭性曲霉菌、毛霉菌、念珠菌等危及生命的真菌感染。通常发生在免疫力低下的病人身上，如化疗中的肿瘤患者、接受免疫抑制治疗的器官移植患者等。其中艾沙康唑硫酸酯(Isavuconazonium sulfate)列入美国、欧盟侵袭性曲霉菌、毛霉菌病的孤儿药(Orphanmedicinal products)，FDA于2015年3月6日批准其上市。

艾沙康唑硫酸酯(Isavuconazonium sulfate)为艾沙康唑(Isavuconazole)的前药。艾沙康唑硫酸酯经静脉注射或口服给药后，可在酯酶的作用下迅速完全转化为艾沙康唑及少量的降解产物。

WO2001/032652首次公开了艾沙康唑的结构式、制备方法及用途，其英文名：Isavuconazole，结构式如下：

该专利以(R)-乳酸甲酯为起始原料，经过11步反应得到艾沙康唑，总收率在16％不到。该路线起始原料包含一个手性中心，通过Corey或Sharpless环氧方法不对称合成构建第二个手性中心，然而选择性并不够好，得到的异构体也难以纯化，收率较低。

WO2003/002498也公开了如下的艾沙康唑的具体制备方法：

该专利以(R)-3-丁炔-2-醇为起始物料，在Pd(II)催化剂和二乙基锌的作用下一步合成第二个手性中心，该方法基本能得到ee值80％左右，但起始物料和Pd(II)催化剂昂贵，生产成本大大增加。

US2182025公开了新的合成路线，该专利以1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮为起始原料，该原料易得，但第一步需在-78℃下反应，反应较为苛刻，且选择性不高，较难纯化。

因此，现有技术中缺乏安全、经济、可大规模且有效(高收率、高纯度)的用于制备艾沙康唑的方法。同时需要开发一种理化性质较优的新晶型，来提高艾沙康唑的稳定性。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种艾沙康唑的新晶型，将其命名为晶型I，用于治疗侵袭性曲霉菌、毛霉菌、念珠菌等危及生命的真菌感染。对比无定形的艾沙康唑，晶型I的艾沙康唑具有更良好的稳定性。

本发明的另一个目的是提供一种艾沙康唑的晶型I的制备方法，所述方法工艺简单，条件温和，大大提高了生产效率，适合工业化生产高纯度的艾沙康唑的晶型I。

一方面，本发明提供的艾沙康唑的晶型I，所述晶型I在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)在约9.207°±0.2。、10.177°±0.2。、10.507°±0.2。、13.664°±0.2。、17.761±0.2。、18.324°±0.2。、21.063°±0.2。、22.290°±0.2。、31.673°±0.2。、38.538°±0.2。处有特征峰，特别地，所述特征峰相对强度大于30％。