[发明专利]用于难溶性药物递送的助溶高分子载体材料及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学和纳米医药技术领域，具体地说是一种用于难溶性药物递送的助溶高分子载体材料及其制备方法和载药应用。

背景技术

许多活性较高的难溶性药物由于在水中溶解度太低，不能直接使用于人体，必须借助增溶剂或者制剂技术。诸如紫杉醇、喜树碱、多西紫杉醇等都存在这一问题。目前上市的紫杉醇注射液是将聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为表面活性剂助溶的，但毒副作用较大，不够理想。其次也有它的脂质体制剂力朴素上市，有效地降低了助溶剂带来的毒副作用；但是由于脂质体的材料昂贵，稳定性差，药物容易泄露，载药量低，脂质体材料单一等问题，其应用受到约束。纳米聚合物系统因其独有的特性变得越来越受紫杉醇研究者们的亲睐，随着生物可降解纳米材料的开发，紫杉醇的聚合物纳米系统也变得越来越有优势。纳米材料与紫杉醇自组装可以形成具有EPR效应的纳米粒子，能起到通过肿瘤的毛细血管壁进入肿瘤组织又不被内皮网状系统摄取的功效，达到被动靶向的作用。同时其它助溶剂带来的毒副作用也因无毒可降解的材料而降低，紫杉醇的疗效会因较高的载药量而提高。纳米粒子系统本身的特性能延长紫杉醇在体内的作用周期，增加其生物利用度同时还能起到降低毒性的作用。

但是，纳米递药系统也面临载药量低和稳定性差的问题，药物与载体材料的相容性不佳是引起这一问题的主要原因。近年来国内外药剂学领域中纳米递药系统得到了长足的发展，尤其是在肿瘤靶向治疗方面，如纳米递药系统理化性质的优化、递药系统的表面靶向修饰以及协同给药增效等。但是对如何提高纳米递药系统的载药量和稳定性却关注甚少，而这两个问题目前严重影响了纳米递药系统的产业化进程。递药系统载药量过低，体内达到有效药物浓度所需辅料就会增多，这不仅会在其商品化过程中增加生产成本，长期应用还可能引起递药系统与机体的生物相容性问题。

助溶剂是难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、缔合物或复盐等，以增加药物在溶剂中的溶解度，往往可使药物溶解度发生几个数量级的增加，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物，形成的络合物多为大分子。一般由一个芳香环或芳香环系统和阴离子基团组合而成，其中芳香环部分可与药物发生相互作用，而阴离子基团则带来高水溶性。助溶剂的增溶机制主要为以下四点：疏水作用、芳环堆积作用、氢键形成和特异性相互作用。但如何在充分利用助溶剂增溶作用的同时，避免其被机体吸收，降低可能产生的体内毒性，成为一个重要目标。如果这一目标得以实现，将会大大拓展助溶剂的用途，使其成为药剂学中一种有效而实用的工具。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于难溶性药物递送的助溶高分子载体材料及制备方法，该方法通过将聚谷氨酰谷氨酰胺(PGG)与苯丙氨酸乙酯(PAE)通过化学键连接制备出具有增溶作用的聚合物高分子载体材料。

本发明的另一个目的是提供一种助溶高分子载体材料在难溶性药物递送中的应用。即通过将药物助溶剂引入聚合物载体材料中，利用助溶剂与药物的相互作用制备出新型纳米递药系统，改善载体材料与药物的相容性，为推进我国纳米递药系统的产业化进程提供新的途径。

实现本发明目的的具体技术方案是：

一种用于难溶性药物递送的助溶高分子载体材料(PGG-PAE)，特点是该高分子载体具有如下所示结构：

其中：n为聚合度，n＝30-60；高分子载体(PGG-PAE)的分子量在30000～60000Da。

一种上述高分子载体材料(PGG-PAE)的制备方法，该方法包括以下具体步骤：

制备不同配比的高分子载体材料

将聚谷氨酰谷氨酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶搅拌至溶解，分别加入不同比例的苯丙氨酸乙酯，搅拌溶液至澄清透明，室温反应，TLC跟踪反应，待原料点苯丙氨酸乙酯的点消失，停止反应；向体系中滴加饱和NaHCO₃，调节pH至8～9，透析、冻干得到不同修饰比例的高分子载体PGG-PAE；苯丙氨酸乙酯与聚谷氨酰谷氨酰胺PGG的摩尔比为0.3～2:1；1g聚谷氨酰谷氨酰胺对0.86g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和0.13mg的4-二甲氨基吡啶。

一种上述高分子载体材料在包载难溶性药物的应用，包括以下步骤：