[发明专利]2‑氨基‑4‑羟基‑6‑甲基嘧啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种医药中间体2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成方法

背景技术

2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶(2-Amino-4-hydroxy-6-methy lpyrimidine)，又名2-氨基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮(2-amino-6-methyl-4(3H)-pyrimidinone)，为白色结晶性粉末，不溶于水和有机溶剂，溶于酸碱液，熔点≥300℃；CAS号：3977-29-5，是一种化学合成的杀虫药物中间体，也是2-氨甲基吡啶、胸腺嘧啶、5-氟尿嘧啶等重要中间体的合成原料。2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶结构如下：

目前，国内生产2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的传统合成方法有乙酰乙酸乙酯为原料和盐酸胍反应制得和2-氨基-5-溴-4-羟基-6-甲基嘧啶和苯硼酸为原料合成制得两种方法。其中以乙酰乙酸乙酯为原料合成2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶在后处理用会使用到丙酮，以2-氨基-5-溴-4-羟基-6-甲基嘧啶和苯硼酸为原料合成2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶中使用了苯硼酸，丙酮具有较强的毒性且易挥发，苯硼酸具有极强的毒性，两者都容易污染环境，生产安全性差，可能对环境和操作人员造成较大的危害，此外，前述两种合成方法的原料成本也比较高，不适宜用于工业化生产2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶。因此，研发低毒性低成本的合成方法是2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶合成领域目前急需解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，有必要提供一种低毒性低成本的2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶合成方法。

一种2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成方法，合成路线如下：

包括以下步骤：

步骤a)，2-甲氧基-2-丁酸乙酯的合成，将乙酸乙酯和催化剂混合，加热并回流后，制得2-甲氧基-2-丁酸乙酯；

步骤b)，2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成，向步骤a)中制得的2-甲氧基-2-丁酸乙酯中加入无水溶剂后再加入盐酸胍加热并回流，然后将残余溶剂蒸干，加去离子水至恰好溶解，用稀盐酸调节PH值，有固体析出并过滤，所得固体用去离子水淋洗，得到2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶并干燥。

优选的，步骤a)，2-甲氧基-2-丁酸乙酯的合成具体为，将乙酸乙酯和催化剂混合，加热至60～100℃，并回流反应2～4h，通过乙酸乙酯的自缩合反应制得2-甲氧基-2-丁酸乙酯；

步骤b)，2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成具体为将2-甲氧基-2-丁酸乙酯在甲醇中溶解后与盐酸胍混合，加热至80～120℃，回流反应3～5h后，将残余溶剂蒸干，加去离子水至恰好溶解，用稀盐酸调节PH至6～7，有固体析出并过滤，所得固体用去离子水淋洗，得到2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶纯品，将得到的2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶纯品置于温度为60℃～80℃的真空干燥箱中干燥8～12h。

优选的，步骤a)，2-甲氧基-2-丁酸乙酯的合成中，催化剂为甲醇钠，甲醇钠在使用前保存在无水干燥的环境中。

优选的，步骤b)，2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成中，无水溶剂为无水甲醇或无水正丁醇。

优选的，步骤a)，2-甲氧基-2-丁酸乙酯的合成中，甲醇钠的摩尔量为理论上完全反应所需用量的1.1～1.2倍。

优选的，步骤a)，2-甲氧基-2-丁酸乙酯的合成和步骤b)2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成中，使用的甲醇钠、乙酸乙盐酯和酸胍之间的摩尔比是1～1.5：2～2.4：1。

优选的，无水溶剂使用2～3mm的3A分子筛为除水剂除水。

优选的，步骤b)，2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成中，在投入盐酸胍之前先将盐酸胍置于60～80℃的环境中干燥4h～6h。

优选的，步骤b)，2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成步骤中，所使用的稀盐酸溶液浓度为1mol/L～3mol/L。

本发明合成2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的方法为，乙酸乙酯在甲醇钠催化下先发生自缩合反应，然后再与盐酸胍合成2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶。与传统的以2-氨基-5-溴-4-羟基-6-甲基嘧啶和苯硼酸为原料或乙酰乙酸乙酯为原料合成2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的方法相比，本发明所使用的原料毒性低、成本低、绿色环保，避免了使用毒性较强且易挥发的丙酮和具有剧毒性的苯硼酸，降低了对生产人员、环境的伤害以及生产难度。

具体实施方式

实施例一