[发明专利]一种半合成多西他赛方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种半合成多西他赛方法及其中间体。

背景技术

多西他赛(Docetaxel，商品名Taxotere)是进行化学合成或半合成的一种紫杉烷二萜类化合物。

多西他赛的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是多西他赛在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等均有效。

但现有技术中，多西他赛全合成路线复杂、成本过高，仅具有研究意义，尚无商业价值，而多西他赛半合成是具有实用价值的一种制备方法。多西他赛半合成一般采用10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatinⅢ，10-DABⅢ)为原料，通过与多西他赛的侧链基团化合物对接而制得多西他赛。10-DABⅢ可从来源丰富的红豆杉属植物中提取而获得，且得率高，从而为多西他赛半合成提供了充足的原料。

现有技术中多西他赛的半合成方法中普遍存在的问题是：以10-DABⅢ为原料，最终获得的多西他赛收率低。产生这一问题的主要原因如下：(1)对10-DABⅢ7位羟基和10位羟基进行羟基保护的过程中，容易形成7位羟基、10位羟基和13位羟基的同时保护，造成昂贵的10-DABⅢ原料浪费；(2)在脱保护基的反应过程中，主中间体原料容易反应生成其它杂质；(3)在进行多西他赛纯化分离过程中，采用柱层析及重结晶进行纯化，因此造成了部分多西他赛产品损失。

发明内容

针对现有技术中的缺陷，本发明提供一种收率高、产品纯度高、易于产业化的一种半合成多西他赛方法及其中间体。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

本发明提供的一种半合成多西他赛的制备方法包括如下步骤：

A.制备中间体Ⅰ：10-DABⅢ溶于吡啶中，将10-DABⅢ上7位和10位碳上羟基用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯进行保护得中间体Ⅰ；

B.制备中间体Ⅱ：将中间体Ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应制得中间体Ⅱ；

C.制备中间体Ⅲ：将中间体Ⅱ溶于溶剂中，在钯炭的催化下进行加氢反应制得中间体Ⅲ；

D.制备多西他赛粗品：将中间体Ⅲ溶于溶剂中，在酸性条件下反应得多西他赛粗品；

所述中间体Ⅰ分子式：C₃₅H₃₈C_l6O₁₄，其结构式如下：

所述中间体Ⅱ分子式：C₅₇H₆₁C_l6NO₁₉，其结构式如下：

所述中间体Ⅲ分子式：C₅₁H₅₉NO₁₅，其结构式如下：

所述侧链基团化合物的分子式为：C₂₂H₂₅NO₆，其结构式如下：

也就是说，先用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯进行10-DABⅢ上7位和10位碳上羟基保护得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ再与侧链基团化合物反应制得中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在钯炭的催化下进行加氢反应制得中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在酸性条件下反应得多西他赛粗品，多西他赛粗品再经过提纯即可得到纯品。提纯步骤一般包括有机溶剂溶解、过滤，然后经液相色谱分离分别收集含有多西他赛的洗脱液，含有多西他赛洗脱液经浓缩干燥得到多西他赛产品。通过上述合成路线，10-DABⅢ原料能够充分利用，并且最终所生成的副产物少，最终产品多西他赛纯度高达99.6-99.9％，其摩尔收率高达73-82％，能大大提高了10-DABⅢ的利用率。

进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中所述钯炭的用量为中间体Ⅱ质量的0.02-0.1倍。

进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中，所述步骤A中10-DABⅢ原料、吡啶和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量为重量比1：(3-8)：(0.6-2)。

进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中，所述步骤B中所述中间体Ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶的用量为重量比1：(0.5-1)：(0.05-0.2)。