[发明专利]一种半合成多西他赛方法及其中间体

权利要求书

1.一种半合成多西他赛的制备方法，其特征在于：包括步骤：

A.制备中间体Ⅰ：10-DABⅢ溶于吡啶中，将10-DABⅢ上7位和10位碳上羟基用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯进行保护得中间体Ⅰ；

B.制备中间体Ⅱ：将中间体Ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应制得中间体Ⅱ；

C.制备中间体Ⅲ：将中间体Ⅱ溶于溶剂中，在钯炭的催化下进行加氢反应制得中间体Ⅲ；

D.制备多西他赛粗品：将中间体Ⅲ溶于溶剂中，在酸性条件下反应得多西他赛粗品，多西他赛粗品经提纯得到产品多西他赛；

所述中间体Ⅰ分子式：C₃₅H₃₈C_l6O₁₄，其结构式如下：

所述中间体Ⅱ分子式：C₅₇H₆₁C_l6NO₁₉，其结构式如下：

所述中间体Ⅲ分子式：C₅₁H₅₉NO₁₅，其结构式如下：

所述侧链基团化合物的分子式为：C₂₂H₂₅NO₆，其结构式如下：

2.根据权利要求1所述的半合成多西他赛的制备方法，其特征在于：所述钯炭的用量为中间体Ⅱ质量的0.02-0.1倍。

3.根据权利要求1所述的半合成多西他赛的制备方法，其特征在于：所述步骤A中10-DABⅢ原料、吡啶和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量为重量比1：(3-8)：(0.6-2)。

4.根据权利要求1所述的半合成多西他赛的制备方法，其特征在于：所述步骤B中所述中间体Ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶的用量为重量比1：(0.5-1)：(0.05-0.2)。

5.根据权利要求1至4中任意一项所述的半合成多西他赛的制备方法，其特征在于：所述步骤A中制备中间体I的方法如下：

将10-DABⅢ原料加入干燥吡啶搅拌溶解，然后在氮气保护下20-40min内滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加温度为0-10℃，然后控制反应温度在10-35℃进行反应，当反应液中10-DABⅢ的7位羟基保护副产物残留量为5-10％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，然后经过浓盐酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，浓缩干燥，得到中间体Ⅰ粗品；然后将中间体Ⅰ粗品用有机溶剂溶解、过滤，经制备液相色谱分离得中间体Ⅰ。

6.根据权利要求5所述的半合成多西他赛的制备方法，其特征在于：所述步骤A中将中间体Ⅰ粗品用有机溶剂溶解、过滤，经制备液相色谱分离分别收集含有中间体Ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液，含有中间体Ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液分别经浓缩干燥得到中间体Ⅰ、7位羟基保护副产物，中间体Ⅰ作为合成中间体Ⅱ的原料，7位羟基保护副产物作为合成中间体Ⅰ的反应原料。

7.根据权利要求1至4中任意一项所述的半合成多西他赛的制备方法，其特征在于：所述步骤B中制备中间体Ⅱ的方法如下：

将中间体Ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶，加入干燥的甲苯溶解，在温度为10-30℃下氮气保护下滴加缩合剂，滴加完成后在反应温度为10-30℃下反应至原料中间体Ⅰ残留小于0.2％以下停止反应得到反应液，向反应液中加入一定重量的结晶溶剂搅拌结晶1-4小时，过滤干燥得到中间体Ⅱ；

所述缩合剂为二环已基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种。

8.根据权利要求7所述的半合成多西他赛的制备方法，其特征在于：所述缩合剂的用量为中间体Ⅰ质量的0.2-0.7倍。

9.根据权利要求1所述的半合成多西他赛的制备方法，其特征在于：所述步骤C中制备中间体Ⅲ的方法如下：将中间体Ⅱ在有机溶剂中搅拌溶解，加入钯炭，真空排出空气后通入氢气，在氢气压力为0.12-0.2MPa下进行反应至中间体Ⅱ原料残留小于0.2％以下停止反应，过滤，滤液浓缩干燥，得到中间体Ⅲ。

10.一种半合成多西他赛中间体，其特征在于：分子结构式如下：