[发明专利]1‑苄基8‑叔丁基2‑(羟甲基)‑二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及1-苄基8-叔丁基2-(羟甲基)-二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制备方法，即1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯(CAS: 1445951-83-6)的制备方法。

背景技术

1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分六步，第一步，化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，第二步，在三乙胺作用下得到化合物3，第三步，化合物3与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，第四步，与化合物5 在DBU做为碱的情况下得到化合物6，第五步，氢化关环得到化合物7，第六步，化合物7在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8，反应式如下：

第一步反应温度在0℃-室温，反应时间为5小时；第二步反应温度在0℃，反应时间4小时；第三步反应温度在-60℃，反应时间为3小时，第四步反应温度在0℃-室温，反应时间为2小时，第五步反应温度在50℃，反应时间为5小时，第六步室温反应10小时。

本发明的有益效果：本发明提供了一种合成1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的方法，该方法合成路线短，收率高，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：a、将化合物1(3 g , 18mmol)溶解到无水二氯甲烷(30 mL)中，反应液降至0℃，向其中滴加草酰氯（3 mL），然后滴加N,N-二甲基甲酰胺（0.03 mL），滴加完毕后反应在室温下反应5小时。混合物减压蒸馏得到棕色油状粗品化合物2(3 g),收率100%。

b、将化合物2(3 g, 18 mmol) 和N,O-二甲基羟胺盐酸盐（2.3 g,23 mmol）溶解在二氯甲烷(40 mL)中，反应体系降到0℃, 向其中缓慢滴加三乙胺（4.5 g,45 mmol），反应控制在零度下继续反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。反应液分别用水和饱和食盐水洗两遍，经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到棕色油状粗品化合物3(3 g),收率100%。

c、将化合物3(3 g, 14 mmol)溶解于无水四氢呋喃中(30 mL)，反应液降到-60℃，缓慢滴加1M 乙烯基格氏试剂( 2 mL, 21 mmol), 反应维持在此温度下反应3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。将反应体系倒入预先冷却的1M HCl (20 mL) 中，反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来,用乙酸乙酯(10 mL x 3) 萃取, 合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。

d、将化合物5 (2 g, 9 mmol) 和DBU (2 g,13 mmol) 溶于乙醇（20 mL）中，反应液降到0℃，向其中滴加化合物4（2 g,11 mmol）的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，反应液升至室温反应2小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应结束。混合物减压蒸馏得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1到2/1)得到棕色固体的目标产品化合物6 (1.5 g), 收率48%。

e、将化合物6 (1 g, 25 mol) 和雷尼镍（1 g）溶于甲醇（20 mL）中，反应液在50度50psi 的H2下反应4 小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯 体积比= 3/1) 显示反应结束。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压蒸馏浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析得到棕色油状化合物7 (0.3 g),收率34%。