[发明专利]一种水杨酸有机药物共晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种新型水杨酸有机药物共晶及其制备方法。

背景技术

药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(Cocrystal Former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。2011年11月，FDA发布了《药物共晶监管分类指南》(Guidance Forlndustry:Regulatory Classificat1n Of PharmaceuticalCocrystals)，指出当药物与某种辅料形成共晶后，可以将药物共晶作为“制剂中间体”来管理和控制，因而共晶无需单独作为药品进行注册。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，在不改变药物结构及本身的药理性质的情况下，形成的新晶体可以提高药物的稳定性、改变其熔点、提高其溶解性，降低其引湿性，减缓其释放和溶出度，改善其机械性质等，特别是一些水不溶性药物，有利于改善药物的水溶性和生物利用度。

水杨酸(阿司匹林以及很多止痛药里的成分,通常以水杨酸钠或阿司匹林形式给药)是一种脂溶性的有机酸，是临床最常用药物之一。不仅在止痛、抗炎、退热和治疗痛风等方面有重要地位，且由于有抗凝作用，在预防静脉血栓、冠脉血栓和肺栓塞等方面也可能有一定功效。水杨酸还可用来降低糖尿病患者长期并发心脏病的风险,最新的研究是要求所有已经有心脏疾病的Ⅰ型糖尿病患者都要服用，同时水杨酸的治疗也被建议当成预防并发症的方法。所有超过30岁的糖尿病患者，只要没有特别的医疗理由，都该服用。

水杨酸同时还可用作化妆品防腐剂。主要用于花露水、痱子水、奎宁头水等水类化妆品。除防腐杀菌作用外，还有祛除汗臭、止痒消肿、止痛消炎等功能。少量还被用于配制动物香型香精等日用香精。微量用于食品中，起到防腐剂的作用。

2016年，来自格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的研究人员通过研究发现，水杨酸可以阻断机体炎症和癌症发生，相关研究刊登于eLife杂志上。

临床上使用阿司匹林制剂存在的主要问题是对肠胃刺激，甚至会引起胃出血或脑出血的危险，为了有效地控制药物释放度，降低对胃和肠道粘膜的毒副作用，各制剂单位纷纷研究阿司匹林的缓释技术。多数厂家靠粉碎获得细结晶，但粉碎破坏了晶型且粉碎过程对产品质量产生了不利影响。因此，如何制备载药量高、载体辅料少及制备过程不影响药物稳定且简单易行的剂型就成为科研工作者的目标之一，此时共晶便成为较好的方案之一。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种水杨酸有机药物共晶及其制备方法，水杨酸和4,4'-联吡啶形成的药物共晶体及其制备工艺，既保留了水杨酸药物本身的药理性质，又可以改善药物的稳定性、溶解度等物理化学性质，提高药效和生物利用度。本发明并对其晶体结构进行测试，对其性质进行表征。

本发明选用的药物活性成分(API)是水杨酸，4,4’-联吡啶作为共晶前驱体(CCF)，溶剂选用水和乙醇、甲醇或丙酮，制备得到一种新型结构的药物共晶。

水杨酸(阿司匹林以及很多止痛药里的成分,通常以水杨酸钠或阿司匹林形式给药)作为本发明的药物活性成分，化学名称为：邻羟基苯甲酸，分子式为：C₇H₆O₃，其结构式如式a所示。本发明中用4,4’-联吡啶作为共晶前驱体，分子式为C₁₀H₈N₂，其结构式如式b所示。