[发明专利]吡咯并嘧啶类衍生物及其应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类吡咯并嘧啶类衍生物，其结构如式（I）所示：其中，X、Y各自独立的代表N、O、S或SO；R₁为氢、羟基烷基、氰基烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基；R₂为氢、羟基烷基、氰基烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基。药理实验表明，该类化合物具有抑制肿瘤增殖的活性，尤其是对食管癌细胞具有较强的增殖抑制作用，可用于制备抗癌药物，尤其是抗食管癌药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类含有苯磺酰胺的吡咯并嘧啶类衍生物及其在肿瘤治疗领域的用途。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一类属于Ser/Thr家族的细胞周期调节性激酶，是细胞周期调节的核心，它与cyclins、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKIs)组成细胞周期调控网络系统，调节细胞周期的进程。目前已发现CDK家族有20个成员，即CDK1-20。部分CDK家族激酶的表达上调与肿瘤的发生发展有密切的关系。例如，CDK2、CDK4、CDK6、CDK8、CDK11的上调与乳腺癌、直肠癌的发展与恶化正相关(C.R.Coxon,J.Med.Chem.2017,60,1746-1767；P.Czodrowski,et al.,J.Med.Chem.2016,59,9337-9349)。因此，选择性地抑制CDK的活性，阻止肿瘤细胞的异常增殖，是肿瘤治疗的重要思路之一。

总体上说，目前针对CDK开发的药物大体上分为两类：活性肽段和小分子抑制剂(C.Sánchez-Martínez,et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 25(2015)3420–3435)。目前已上市和处于临床研究中的CDK抑制剂中，主要是小分子抑制剂。具体的讲，辉瑞公司开发的CDK4/6双重抑制剂palbociclib，诺华公司开发的CDK4/6抑制剂ribociclib，分别于2015年2月和2017年6月获FDA批准，用于联合来曲唑治疗ER+/HER2-的晚期乳腺癌。除了已上市的这两个药物，十多个靶向于CDK的活性小分子目前处于临床试验中。此类药物的开发对于肿瘤的分子靶向治疗具有重要的意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种对肿瘤细胞具有增殖抑制作用的吡咯并嘧啶类衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述吡咯并嘧啶类衍生物在肿瘤治疗中的用途。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供的吡咯并嘧啶类衍生物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，具有如下式(I)所示的结构：

其中，X、Y各自独立的代表N、O、S或SO(亚砜基)；

R₁代表氢或烷基(如可以是：羟基烷基、氰基烷基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基等)；

R₂代表氢或烷基(如可以是：羟基烷基、氰基烷基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基等)；

本发明提供的吡咯并嘧啶类衍生物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：

R₁选自于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丁基、环戊基或环己基等；

R₂选自于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙酰基、丙酰基、羟乙基或羟丙基等。

本发明提供的吡咯并嘧啶类衍生物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，可选自于下述任一化合物：