[发明专利]一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法。所述的羟氯喹的精制方法，包括下述的步骤：在酮类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中，将羟氯喹粗品结晶，得到羟氯喹的精品即可；所述的羟氯喹粗品中羟氯喹含量＞92％。本发明制得的所述的羟氯喹精品纯度可达99.9％，最大单杂控制在0.06％以内，其余杂质总含量0.04％；由此制得的羟氯喹硫酸盐，纯度可达99.8％，最大单杂控制在0.06％以内。

技术领域

本发明涉及一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法。

背景技术

硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate)，其化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-40。硫酸羟氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。

US2546658公开了一种硫酸羟氯喹合成方法，该方法的反应过程如下：

4,7-二氯喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙二基氨基)-2-戊胺(以下简称羟氯喹侧链化合物)反应，得羟氯喹，再硫酸成盐。该专利报到于1951年，工艺较老，使用了当量的苯酚做溶剂，增加了后处理的难度。苯酚有毒且具腐蚀性，它的浓溶液对皮肤有强烈的腐蚀性，后处理后转变为苯酚钠废水，而含酚废水是工业废水中危害大、处理困难的一种，是我国目前重点控制的废水之一，环境污染大，对于三废处理造成压力；苯酚熔点42℃，常温下为固体，要成功投料，必须加热溶解成液体才能投料，操作非常繁琐。该方法工艺较复杂，不适宜于工业化，且得到的羟氯喹粗品的收率不到20％。

CA2561987公开了一种制备羟氯喹方法，由于反应保持在120-130℃反应时间长达20-24h，会导致粗产品中杂质含量偏高，纯化过程非常繁杂。特别是后处理中为了去除如式I所示脱乙基羟氯喹杂质(7-氯-4-(4-N-羟乙基-1-甲基叔氨基)进行了复杂的后处理过程：先用酰胺基形成剂(例如酸酐)与式I杂质反应，形成如式II所示化合物；再加适量碱，水解得如式III所示化合物；利用羟氯喹成盐的相同条件下，化合物III不能成盐的特性，而除去杂质。该方法中羟氯喹及其硫酸盐的纯化过程非常繁杂，整个路线反应时间特别长，而且产生大量的废水，后处理中为了去除掉杂质进行了复杂的后处理过程，成本高，不利于工业化生产。

W02010027150也公开了一种硫酸羟氯喹合成方法，其包括将两种原料，在通入氮气或氩气加压至5-20bar压力后保持在80℃搅拌30min，升温至100-120℃反应4-6h。反应完全后，加入稀盐酸和氯仿酸化羟氯喹，此时羟氯喹形成盐酸盐溶解在水相，收集水相后加入氢氧化钠碱化后使用氯仿萃取羟氯喹，氯仿层浓缩后使用二氯乙烷重结晶后得到羟氯喹产品。羟氯喹在乙醇作为溶剂条件下加入硫酸得到硫酸羟氯喹。

该方法仍存在以下不足点：1、通过在加压釜加压的方式促进缩合反应的进行，但是由于压力范围在5-20bar的条件下，产业化应用中具有极大的安全隐患；2、反应的后处理是酸化碱化后通过重结晶得到羟氯喹产品，相当于采用了两次精制，产品收率损失很大，同时萃取和重结晶选取的是氯仿和二氯乙烷，均是毒性很大的试剂，在原料药生产中应该避免使用。

CN102050781公布了一种硫酸羟氯喹的工业化制造方法：将反应液加热至回流温度后，然后逐渐升温7-12小时至120-125℃，蒸出溶剂，然后保持温度在120-125℃条件下反应13-18小时。该方法通过控制反应过程中逐渐升温蒸出溶剂的温度和时间，延长了120℃以下的升温反应时间，高温反应时间略有降低。但是该方法总体反应时间仍较长，杂质仍然较多，最大单个杂质不能有效稳定的控制在0.1％以下，且收率较低。在生产过程中采用大量的有机溶剂用于萃取和析晶，一方面增加了产品的成本，另一方面不利于回收和环保。