[发明专利]一类稠合双环杂芳基或芳基化合物，及其用途

说明书

本发明提供了一种如下通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，包含其的药物组合物，以及其在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体涉及一类稠合双环杂芳基或芳基化合物或其药学可接受的盐、或者其异构体、外消旋体、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，包含其的药物组合物，以及其在制备和治疗与BRD4相关的疾病的药物的应用。

背景技术

近年来，含有溴结构蛋白4(Bromodomain-containing protein 4,BRD4)被发现与心脏衰竭密切相关，BRD4抑制剂通过减少过度肥厚基因的表达，缓解心肌细胞肥大症状，这为研发治疗心脏衰竭的药物提供了新的方向。此外，BRD4已被确证为多种癌症(包括NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴白血病等)的靶标，主要机制是:在中线癌中，染色体易位导致形成BRD4蛋白与NUT融合蛋白，促使细胞产生分化障碍并恶性增殖，从而导致相关癌症发生。在c-myc依赖的肿瘤中，BRD4识别组蛋白上乙酰化的赖氨酸，启动下游c-myc的转录，导致相关癌症。

心脏肥大包括原发性心肌肥大和其他因素(如高血压等)引起的为抵抗高负荷的代偿性心肌肥厚，是心脏衰竭的主要原因。患者出现水肿、不能平卧等症状，严重影响生活质量。心脏衰竭多发生于中老年人，但近年来由于生活压力大，很多年轻人也出现了心脏衰竭的症状。目前的治疗方法是使用强心药增加心肌收缩力，但是这类药物存在治疗窗窄或选择性差等问题，并且忽略了对肥大心肌细胞的处理。而8-羟基喹啉类药物通过抑制BRD4，减轻心肌肥厚，配合其他药物减轻心脏负荷，可能成为心脏衰竭的新疗法。

NUT-中线癌(NUT-midline carcinoma)是一种少见的高侵袭性高死亡率的恶性肿瘤，好发于儿童、青年，由发现到死亡通常不到一年。发病机制是由于染色体异位导致睾丸核蛋白(NUT)与BRD4蛋白融合，使BRD4丢失结合转录因子的PID结构域而无法激活转录，细胞分化无法完成，进而演化为癌变。NUT-中线癌目前尚无特异性的有效药物，对患者生命带来严重威胁。

另外，BRD4已被确证为许多与c-myc过表达相关的癌症的靶标，这些癌症包括急性淋巴白血病、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、Burkitt’s淋巴瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、成神经细胞瘤等，目前没有特效的治疗指南或现有药物毒性大、易复发。因此需要研发新母核结构的抗癌药。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一类稠合双环杂芳基或芳基化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物。

本发明的再一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含作为有效成分的所述稠合双环杂芳基或芳基化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，以及药学上可接受的载体。

本发明的又一目的在于提供所述稠合双环杂芳基或芳基化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物在制备与BRD4相关的疾病的药物中的用途。该类化合物靶向溴结构域蛋白(BRD4)，可用于预防或治疗心血管疾病或肿瘤。

本发明的再一目的在于提供所述稠合双环杂芳基或芳基化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物在治疗BRD4相关的疾病中的用途。

本发明人经过长期而深入的研究，发现了一类具有如通式(I)所示结构的化合物具有抑制BRD4活性的效果，可以用于制备治疗或预防与BRD4相关的哺乳动物疾病的药物。基于上述发现，发明人完成了本发明。

根据本发明的一个方面，提供了一种如通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物：

其中，