[发明专利]一种坎地沙坦酯的制备方法

说明书

本发明提供了一条新型的坎地沙坦酯合成路线，包括由2‑乙氧基苯并咪唑‑7‑甲酸烷基酯与4‑溴甲基‑2’‑氰基联苯发生烷基化反应，接着酯基水解后再与1‑卤代乙基环己基碳酸酯反应得到中间体1‑[(2′‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸烷基酯，再经过四氮唑化反应得到坎地沙坦酯。本发明可以通过一锅法完成烷基化、水解和成酯反应，合成步骤少，工艺简单；所用原料廉价易得，生产成本低；三废少，绿色环保。

技术领域

本发明涉及一种降血压药物坎地沙坦酯的制备方法。

背景技术

坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药物，坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。

坎地沙坦酯化学名为2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四氮唑-5-基)(1,1'-联苯基)-4-基]甲基}苯并咪唑-7-甲酸-1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙酯，结构式如式I所示：

目前坎地沙坦酯的合成路线主要有两条。一条是以3-硝基苯二甲酸(化合物II)或2,3-二氨基苯甲酸甲酯(化合物III)为原料，经数步反应得到四氮唑化的中间体IV，再经过皂化、N-保护、成酯和脱保护最终得到坎地沙坦酯(EP459136，J.Med.Chem.1993,36:2182-2196、2343-2349)，如路线I所示。该路线需要使用分子量较大的三苯基甲基做为保护基团，且脱保护基时用到强酸，容易生成杂质。

CN1204125C报道了一条改进的合成路线。该路线以3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经多步反应后得到中间体IX，再经过环合、皂化、成酯和四氮唑化得到坎地沙坦酯，如路线II所示。该路线省去了N-保护和脱保护两步反应，合成步骤有所缩短，但依然略显冗长。

发明内容

本发明提供了一条简短高效、经济实用、绿色环保的合成坎地沙坦酯的方法，具体包括以下步骤：

(1)2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸烷基酯(XIII)在碱性条件下，与4-溴甲基-2’-氰基联苯(XIV)在有机溶剂中反应得到1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷基酯(X’)；

(2)化合物X’在碱性条件下水解为1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(XI)；

(3)化合物(XI)与1-卤代乙基环己基碳酸酯经亲核取代反应生成2-乙氧基-1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸－1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯(XII)；

(4)将化合物(XII)的氰基转变为四氮唑环后得到坎地沙坦酯(I)；

合成路线如下所示：

其中化合物XIII和X’中，R为C₁-C₄的烷基，优选为甲基或乙基；X为卤素，优选为氯，溴，碘。

优选步骤(1)和步骤(2)为一锅法完成，中间过程没有分离纯化过程。

进一步优选步骤(1)，步骤(2)和步骤(3)为一锅法完成，中间过程没有分离纯化过程。

步骤(1)所用有机溶剂为极性溶剂，优选DMF、THF、丙酮，乙腈、二氧六环，进一步优选丙酮。