[发明专利]一种坎地沙坦酯的制备方法

权利要求书

1.一种坎地沙坦酯(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸烷基酯（XIII）在碱性条件下，与4-溴甲基-2’-氰基联苯（XIV）在有机溶剂中反应得到1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2- 乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷基酯(X’)；

（2）化合物X’在碱性条件下水解为1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(XI)；

（3）化合物(XI)与1-卤代乙基环己基碳酸酯(XV)经亲核取代反应生成2-乙氧基-1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸－1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯(XII)；

（4）将化合物XII的氰基转变为四氮唑环后得到坎地沙坦酯(I)；

合成路线如下所示：

其中化合物XIII和X’中，R为甲基；X为氯，

步骤（1）所用的碱为K₂CO₃，

步骤（2）所用的碱为KOH，

其中步骤（1），步骤（2）和步骤（3）为一锅法完成，中间过程没有分离纯化过程，

其中化合物XII的制备方法选自方法一或方法二：

方法一：

向500mL烧瓶中加入200mL DMF、22.0g 2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸甲酯、17.9g K₂CO₃和28.6g 4-溴甲基-2’-氰基联苯；升温至50~60℃，反应至TLC监测化合物XIII消失；

再向反应液加入11.8g KOH，继续保温50~60℃反应2~4小时至TLC监测水解完成；加入31.0g 1-氯代乙基环己基碳酸酯，升温至65~75℃，反应6~8小时至TLC监测反应完成；

反应液降至室温，过滤除去无机盐；浓缩除去120g溶剂，降温至0^oC，析晶1h，得到47.7g2-乙氧基-1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸－1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，收率84.0%，纯度95.11%；

方法二：

向500mL烧瓶中加入200mL丙酮、22.0g 2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸甲酯、17.9g K₂CO₃和28.6g 4-溴甲基-2’-氰基联苯；升温至回流，反应5~8小时至TLC监测化合物XIII消失；

再向反应液加入11.8g KOH，继续回流反应3~5小时至TLC监测皂化完成；加入31.0g 1-氯代乙基环己基碳酸酯，升温至回流，反应8~10小时至TLC监测成反应完成；

反应液降至室温，过滤除去无机盐；浓缩除去100g溶剂，降温至0^oC，析晶1h，得到2-乙氧基-1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸－1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯51.8g，收率91.3%，纯度97.43%。