[发明专利]一种2‑氨基‑9‑芴酮的改良合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工和制药中关键性中间体合成领域，尤其涉及一种2-氨基-9-芴酮的改良合成方法。

背景技术

9-芴酮是一种重要的有机和药物合成中间体，部分衍生物表现出潜在的抗菌(Bioorg Med Chem Lett,2016,26(8):1997-1999.)，抗肿瘤(Bioorg Med Chem,2013,21(22):7125-7133；ChemMedChem,2010,5(4):575-583)和抗心肌缺血(Arch Pharm Res,2009,32(4):521-526)等活性。9-芴酮衍生物亦可作为功能性高分子，其独特的光化学性质引起了人们的广泛关注(Photochem Photobiol,2014,90(1):29-34；J Fluoresc,2006,16(4):501-510)。其中2-氨基-9-芴酮为合成得到9-芴酮众多衍生物中的关键中间体，由于2-位氨基的存在为进一步的结构修饰提供了可能；但是2-氨基-9-芴酮价格不菲，每克2-氨基-9-芴酮的价格约400～600RMB。2-氨基-9-芴酮传统的合成方法主要有如下两种：

方法一：以2-硝基-9-芴酮为原料，以氢气为还原剂，产率可达到90％以上(Science,2013,342(6162):1073-1076；J Mol Catal A-Chem,420,56-65；2016)，其反应式如下：

但是此法存在明显缺陷：

(1)原料2-硝基-9-芴酮价格也昂贵：每克约300～500RMB，因此，以2-硝基-9-芴酮为原料是很不经济的。

(2)操作具有较高的危险性，比如需在高压下反应方可发生，氢气易发生爆炸。

(3)如果换用其它的还原剂，如甲酸(Green Chemistry,2015,17(2):898-902.)，二氯化锡(CN104557862；Synthetic Commun,1976,6(5):371-376。合成路线如下所示：

该步骤较复杂，合成过程中使用的酸(如盐酸，醋酸)不利于后处理，且对环境可能造成破坏，难以工业化生产。而以硫化钠，硫化铵，硫氢化钠(J Med Chem,1999，42(14):2679-2684；Bioorg Med Chem,2013,21(22):7125-7133；MedChemComm,2015,6(7):1278-1284；J Phys Org Chem,2011,24(11):1119-1128；Opt Mater,2004,27(1):91-97)，或锌粉替代二氯化锡(CN103819347)，产率有所降低(<90％)，且上述合成方法均存在原料价格昂贵的问题。如果以2-硝基芴为原料，先氧化得到2-硝基-9-芴酮，再还原(CN104557862.)，此法合成过程更为复杂，还原过程同样需要在强酸盐酸中进行，后处理麻烦，工业化仍然困难。

方法二：较2-硝基-9-芴酮，以2-氨基芴(化合物a)为原料，价格则便宜许多，2-氨基芴的价格约20～40RMB/g。在碱性条件下，2-氨基芴长时间(≥5天)与DMSO接触，从而被氧化得到2-氨基-9-芴酮(Span,2461354；Polymer Chem-UK,2011,2(5):1129-1138；React Funct Polym,2014,79:14-23)。如下式所示：

此法的缺陷：需要反应很长时间内才能获得较好的产率。我们采用此法，发现7天后产率≤65％，而且随着时间的延长，副产物明显增多。在文献J Phys Chem B,2009,113(47):15541-15549中，虽然进行了改进，如通入氧气，以88％的收率得到产品，但是，产率依然不够高，而且氧气的通入量和时间较难控制。如以过氧叔丁醇替换氧气(Eur J Org Chem,2016(28):4872-4880)，合成过程依然复杂，难以实现工业化。采用其它方法，如加入重金属如铟(Organic Syntheses,2005,81:188-194；Heterocycles,2004,63(2):283-296；Synthetic Commun,2000,30(20):3745-3754)，钐(US6015811)等，产率都较低，且重金属来源稀少，价格昂贵。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明解决的技术问题是找到一种经济，实用，操作简便，能够高效制备2-氨基-9-芴酮的合成方法。