[发明专利]一种吡贝地尔制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种吡贝地尔制备方法。

背景技术

吡贝地尔化学名为2-[4-(3,4亚甲二氧基苯甲基)]哌嗪-1-基嘧啶，是一种缓释型多巴胺受体激动药。作用于D₂、D₃受体，通过提高多巴胺受体的兴性而恢复乙酰胆碱和多巴胺系统间的平衡，临床上用于帕金森病(PD)的治疗。吡贝地尔联合左旋多巴应用不但可以很好地改善早PD患者运动功能，并能显著减少左旋多巴治引起的异动症。与左旋多巴相比，应用多巴胺体激动剂较少出现运动并发症。此外，吡贝地尔可选择性强，能用于帕金森病的各个阶段，其安全性好，给药方案简单，是目前治疗帕金森病的首选药。

2011年《中国医药工业杂志》第一期42卷公开了一种吡贝地尔的合成方法（王绍杰等.吡贝地尔的合成[J].中国医药工业杂志，2011，42(1)：9-10.）。通过哌嗪嘧啶和胡椒基氯在三乙胺、异丙醇中进行烃化反应制备吡贝地尔，总收率以2-氯嘧啶计算44~63.9%左右，纯度99.8%。然而，文献第二步收率实验重复难以达到，而文献第三步收率较低，最高只有68%。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种吡贝地尔制备方法，生产成本低，产品收率高、质量好，便于工业化生产等优点。

技术方案：本发明提供了一种吡贝地尔制备方法，包括以下步骤：

（A）胡椒基氯制备，包括以下步骤：

1）将1,2-亚甲氧基苯和多聚甲醛加入到反应装置，于室温、搅拌条件下，以5-6ml/min的速度滴加盐酸45-60min；

2）室温条件下继续搅拌2-5h；

3）加入二氯甲烷萃取；

4）有机相干燥后过滤；

5）40℃条件下减压旋蒸去除二氯甲烷；

6）真空蒸馏，得胡椒基氯；

（B）哌嗪嘧啶制备，包括以下步骤：

1）将无水哌嗪、水和氨水加入到反应装置，搅拌条件下加热到95℃-100℃，以0.5ml/min的速度滴加2-氯嘧啶溶液3小时；

2）95℃-100℃条件下保温0.5-2.5h；

3）旋蒸馏去除1/3的溶剂后冷却到室温；

4）加入二氯甲烷萃取；

5）有机相干燥后过滤；

6）40℃条件下减压旋蒸去除二氯甲烷，得2-（1-哌嗪基）嘧啶；

（C）吡贝地尔制备，包括以下步骤：

1）将步骤（B）得到的2-（1-哌嗪基）嘧啶、三乙胺和异丙醇加入到反应装置，于室温、搅拌条件下，滴加步骤（A）得到的胡椒基氯；

2）加热到50℃，保温3-5h；

3）搅拌条件下冷却到室温后过滤；

4）滤饼中加入水打浆后抽滤；

5）水洗涤滤饼后于50℃烘干，得吡贝地尔。

本发明所述的吡贝地尔制备方法，方法简洁，生产成本低，并且反应整体收率高，具有很大的推广意义。其中，第一步氯甲基反应，采用二氯甲烷萃取替代直接分层或EA萃取，有效提高萃取收率。同时氯甲基粗品用油泵减压蒸馏提纯，有效控制后期反应杂质含量，提高后期产品品质和反应收率。第二步制备哌嗪嘧啶，采用水相替代乙醇或含水乙醇，同时添加氨水，有效降低哌嗪用量，为文献用量的3/5，节约成本，且收率80%以上。在反应结束后脱除部分水相回收过量的哌嗪套用。相比文献，无须浓缩乙醇完全，有利于大生产操作，同时该步骤所得的粗品无须精制即可投入下一步反应，简化工序。第三步反应，由文献介绍的一锅煮反应方式改为采用异丙醇、三乙胺体系，滴加胡椒基氯。后处理改变目前文献介绍的浓缩异丙醇，加水处理，并用75%乙醇打浆工艺，调整为在反应结束后，直接冷却析晶过滤，固体湿品直接加水进行打浆处理，得到含量极高的粗品。

作为本发明的一种改进，上述的吡贝地尔制备方法，所述步骤（C）后还包括吡贝地尔精制过程，所述精制过程包括以下步骤：

1）将吡贝地尔、活性炭和无水乙醇加入到反应装置中，加热到回流温度，保温0.5-1h；

2）热过滤去除活性炭，滤液在搅拌下冷却结晶；

3）过滤，滤饼用无水乙醇漂洗后烘干，得精制吡贝地尔。

经过精制后的产品纯度高，且产品质量好。粗品采用乙醇、活性炭重结晶，得到精品，纯度高。精品收率也显著提高，并且显著优于目前文献报道，且各项指标均符合国家药典要求。

进一步的，上述的吡贝地尔制备方法，所述盐酸为浓盐酸。原料来源广，应用成本低，且效果好。