[发明专利]一种DPP-4酶抑制剂及其制备和应用

说明书

本发明提供了一种新型二肽肽酶‑4(dipepetidyl peptidase 4，DPP‑4)抑制剂及其制备和应用，具体地，本发明公开了两类如式A和式B所示的吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑(4H)‑酮和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物，及其制备方法和作为DPP‑4抑制剂的用途，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明中的化合物表现出很好的对DPP‑4抑制作用，用于制备治疗糖尿病等疾病的药物组合物。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及两类新颖的DPP-4抑制剂吡唑并[1,5-a] 嘧啶-(4H)-酮和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是一种长期慢性疾病，影响了全球超过3亿人口的健康。世界卫生组织(WHO)预测，至2030年，糖尿病将会成为世界第7大致死疾病。

人体内存在一种能调节血糖的多肽，称为胰高血糖样多肽-1(glucagon-likepeptide 1，GLP-1)，GLP-1能刺激胰岛素的分泌，从而起到使血糖水平回归正常的作用。人体口服摄取的葡萄糖有50％-70％通过GLP-1/胰岛素通路代谢。因此，GLP-1是一种重要的降糖多肽。但是GLP-1在体内的半衰期极其短暂，大约只有2min。原因是人体内有一种二肽肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)能迅速降解GLP-1，使之失活。因此，通过抑制DPP-4酶的活性，能提高体内GLP-1浓度，延长其半衰期，从而起到降血糖的目的。

目前已有一些已上市的DPP-4抑制剂，但有很多副作用，如血糖控制不稳，发生低血糖，甚至有心血管疾病和长期肾病的风险，因此需要利用新机制，研发新型的 DPP-4抑制剂，以提高效能和安全性。

发明内容

本发明的一个目的是提供式A化合物、其药学上可接受的盐、制备方法及其用途。

本发明的另一个目的是提供式B化合物、其药学上可接受的盐、制备方法及其用途。

本发明的第一方面，提供一种式A化合物，或其药学上可接受的盐，

其中：

R₁选自下组：H、卤素、C₂H₅ONH-、-C₂H₄ONH₂、C₃H₇ONH-、-C₃H₆ONH₂、 -NHC₂H₄NH₂、-NHC₃H₆NH₂、取代或未取代的胺基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C₃-C₆环烷基、取代或未取代的5-7元杂环基；其中，所述的杂环基指环的骨架上具有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；

所述的R₂为位于苯环结构单元上的一个或多个选自下组的取代基：H、卤素、-CN、取代或未取代的C₁-C₆的烷基、取代或未取代的C₁-C₆的烷氧基、-OC₆H₅、取代或未取代的C₂-C₆的酰基、-COOH、-NO₂、-COO-取代或未取代的C₁-C₆的烷基、取代或未取代的苯基；

且所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、胺基、C₁-C₄烷基(优选C₁-C₂烷基)、苯基。