[发明专利]一种色胺酮及其衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种采用靛红和醋酸铜反应合成色胺酮及其衍生物的方法。该合成方法是采用取代靛红为原料，加入醋酸铜作为氧化剂，添加DMF、DMAc、NMP、1,2,4‑三甲苯、邻二甲苯、DMSO中的一种作为溶剂，温度控制在110～140℃反应12～24小时，冷却，抽滤，除去未反应铜盐固体后，用水洗涤，用二氯甲烷回萃，干燥，柱层析分离得到浅黄色色胺酮及其衍生物。本合成方法原料简单易得，操作简便，环境较为友好。

技术领域

本发明属于有机化工药物合成领域，特别涉及一种色胺酮及其衍生物的合成方法。

背景技术

色胺酮(Tryptanthrin)是一种喹唑啉酮类生物碱，黄色针状结晶，主要存在于马蓝、菘蓝、蓼蓝等植物中(Honda G，etal.Planta Medica，1980，38(3)：275-276.)。用甲醇可从鹤顶兰中提取八种吲哚喹唑啉类化合物，其中包括色胺酮及其类似物phaitanthrins A-E，methylisatoid和candidine。在这些化合物中，多个文献报道，色胺酮具有优良的抗肿瘤活性，包括抗人乳腺癌(MCF-7)、肺癌(NCI-H460)，中枢神经系统癌(SF-268)细胞等。色胺酮还具有显著的抗利什曼原虫的活性，这是目前对抗利什曼原虫的最有效的治疗方法(Oberthur C，etal.Mycopathologia，1999，144(1)：9-12)。色胺酮对羊毛小孢子菌，石膏样癣菌等皮肤病真菌有较强的抑菌作用。综上，色胺酮是一种非常难得的药用资源，具有很大的开发新药的潜力。

色胺酮的人工合成在1915年就有了报道，Friedlander用水溶液处理吲哚醌得到色胺酮，但产率极低，没有任何实用价值(Friedlander,N.；Roschdestwensky,P.Chem.Ber.1915,48,1841.)。早期的合成方法包括从靛红出发通过电化学合成或者与KMnO₄、POCl₃合成得到，其产率不高。Moskovkina用KMnO₄或者POCl₃与靛红反应得到色胺酮的产率分别为50％、45％，产率并不是很理想。(Moskovkina,T.V.；Kalinovski i,A.I.；Makhan’kov,V.V.Russian J.Org.Chem.2012,48,123.)(Moskovkina,T.V.；Denisenko,M.V.；Kalinovskii,A.I.；Stonik,V.A.Russian J.Org.Chem.2013,49,1740)。Jahng从靛红出发，与邻氨基苯甲酸在吡啶或者氯化亚砜中回流的条件下缩合得到色胺酮，吡啶是一种有强烈刺激气味的溶剂，对人体健康有一定影响。(Jahng,K.C.；Kim,S.I.；Kim,D.H.；Seo,C.S.；Son,J.K.；Lee,S.H.；Lee,E.S.；Jahng,Y.D.Chem.Pharm.Bull.2008,56,607–609.)(Liang J L,Park S E,Kwon Y,et al.[J].BioorganicMedicinal Chemistry,2012,20(16):4962-7.)Sung以三乙胺为溶剂，通过靛红和靛红酸酐的缩合得到产物色胺酮。(Sung-tsai,Ji-wang,chern,et al.[J].Acta Pharmacologica Sinica,2010,31(2):259-264.)Eguchi从2-叠氮基苯甲酰氯在碱的作用下通过分子内的氮杂-Wittig反应与靛红合环得到色胺酮。

(Eguchi,S.；Takeuchi,H.；Matsushita,Y.Heterocycles 1992,33,153.)，(Lee,E.-S.；Park,J.-G.；Jahng,Y.Tetrahedron Lett.2003,44,1883.)