[发明专利]一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法

说明书

本发明提供了一种制备普仑司特关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备方法，本发明以2‑氨基苯酚为起始原料，通过以2‑氨基苯酚与乙酸酐，在水中反应合成2‑乙酰胺基苯酚，然后将2‑乙酰氨基苯酚与NBS在室温下制得2‑乙酰氨基‑4‑溴苯酚，再通过Hoesch反应制备2‑羟基‑3‑氨基‑5‑溴苯乙酮，最后将2‑羟基‑3‑氨基‑5‑溴苯乙酮溶于乙醇中，加入Pd/C催化加氢脱溴制得3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮，本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。

技术领域

本发明涉及一种治疗哮喘药物普仑司特关键中间体的制备方法，即一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法。

背景技术

普仑司特(pranlukast，1)，化学名为N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺，是日本Ono公司研发的白三烯受体拮抗剂，1995年首次在日本上市，临床主要用作抗哮喘及抗过敏药。对预防和治疗中耳炎﹑痛经和银屑病等均有良好疗效；同时对动物脑缺血有明显改善作用，且对中枢神经系统不良反应轻。

3-氨基-2-羟基苯乙酮作为普仑司特的关键中间体，其合成方法主要有以下两种：一种方案是以对溴苯酚为原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：CN101450943. 第二种方案是以对氯苯酚为起始原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：BioTechnology: An Indian Journal, 8(7),987-991; 2013。这两种方案类似，不同点在于所用原料一个是溴代，一个是氯代。合成方案路线长，还原需要高压加氢，收率低。

具体路线如下：

方案一：

方案二：

发明内容：

本发明为了解决上述背景技术中的现有技术存在的问题，提供成本低廉，操作简便的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，以2-氨基苯酚为起始原料，通过以2-氨基苯酚与乙酸酐，在水中反应合成2-乙酰胺基苯酚，然后将2-乙酰氨基苯酚与NBS在室温下制得2-乙酰氨基-4-溴苯酚，再通过Hoesch 反应制备2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮，最后将2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮溶于乙醇中，加入Pd/C催化加氢脱溴制得3-氨基-2-羟基苯乙酮，本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。

本发明的合成路线如下：

本发明普仑司特关键中间体的制备方法，其特征如下：

第一步：2-乙酰胺基苯酚的制备（I）

在2-氨基苯酚中，氨基的反应活性要高于酚羟基，因此通过把2-氨基苯酚溶解分散于水中，在冰浴下滴加乙酸酐，不加任何催化剂，然后室温反应制备 2-乙酰胺基苯酚，2-氨基苯酚与乙酸酐的摩尔比为1:1-1.5，反应时间控制在1-3h，反应温度从0℃至室温，具体反应如下：

I

第二步：2-乙酰氨基-4-溴苯酚的制备（II）