[发明专利]一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法

说明书

本发明涉及一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法。方法包括，制备甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液：将甲苯磺酸索拉非尼多晶型A和多晶型B按一定质量比加入到有机溶剂中，超声处理后得到甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液；预热排气：设定结晶装置温度，预热30～50min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至8～14MPa；混合制备：将混合晶型溶液和CO₂通入结晶装置，反应结束后以6～8L/min继续通入CO₂，0.5～1.5h后卸压，收集甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒。本发明的制备方法，操作简单，条件温和，溶剂使用量少，同时实现晶型转化及产品晶型微粒化，所得晶型K微粒粒径为1.325μm，且粒度分布窄，提高了晶型K的制剂可行性及用药性能。

技术领域

本发明属于药物和超临界技术领域，具体涉及一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法。

背景技术

索拉非尼是首个双芳基脲类口服多激酶、多靶点抑制剂，化学名为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，目前临床上使用的是索拉非尼甲苯磺酸盐，由德国Bayer公司和Onyx公司共同研制，商品名为多吉美(Nexavar)，2015年12月20日由FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)的治疗，也是第一个被批准用于晚期RCC治疗的药物；随后，2006年9月12日CFDA批准索拉非尼在国内上市；2007年11月16日FDA批准索拉非尼用于无法切除治疗的肝癌细胞；2008年5月CFDA批准其用于晚期肝细胞癌(HCC)的治疗。

WO2006034797首次公开了甲苯磺酸索拉非尼多晶型I、多晶型II、多晶型III，以及索拉非尼对甲苯磺酸盐甲醇溶剂化合物和乙醇溶剂化物。石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司公开了多晶型K及其在极性溶剂中控温溶解后加入惰性溶剂析晶的制备方法(CN105439947A)，该方法溶剂使用量大，且晶型K收率并不理想。

超临界抗溶剂结晶技术(supercritical anti-solvent，SAS)在减小粒径，提高药物生物利用度上与传统制粒技术相比具有粒径小且粒径分布窄、有机溶剂残留低等优势。二氧化碳作为最常用的流体，它的临界温度为31.1℃，临界压力为7.38MPa，条件相对较温和；并且具有绿色环保、无毒、黏度低、扩散性好，以及溶解性强等优点。基于这些特性，超临界CO₂抗溶剂结晶技术广泛应用于药物微粒的制备。

发明内容

鉴于上述现有甲苯磺酸索拉非尼多晶型K制备方法的劣势，本发明所要解决的问题在于提供一种利用超临界CO₂制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒的方法。

本发明提供的技术方案，包括，将甲苯磺酸索拉非尼多晶型A和多晶型B按一定质量比加入到有机溶剂中，超声处理后得到甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液；预热排气，设定结晶装置温度，预热30～50min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至8～14MPa；将甲苯磺酸索拉非尼混合晶型溶液和CO₂通入结晶装置，反应结束后以6～8L/min继续通入CO₂，0.5～1.5h后卸压，收集甲苯磺酸索拉非尼多晶型K微粒。

为了进一步实现本发明目的，优选地，所述甲苯磺酸索拉非尼多晶型A和多晶型B的质量比为：1∶10～0.1。

优选地，所述甲苯磺酸索拉非尼混晶溶液浓度为4～12mg/ml。

优选地，所述有机溶剂为二甲基亚砜和乙醇的混合物，二甲基亚砜和乙醇的体积比为1∶1～10。

优选地，所述预热排气，其中，所述设定结晶装置温度为32～38℃。

优选地，所述预热排气，其中，所述超声处理，其是在50～70Hz下超声处理15～20min。